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脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册技术审查指导原则(2019年第11号)

发布时间:2021-01-05  浏览:

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脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册技术审查指导原则
(2019年第11号)

  本指导原则旨在指导注册申请人对脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

  本指导原则是对脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

  本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

  本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

  一、适用范围

  脑利钠肽检测试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血浆、全血中的脑利钠肽(BNP)进行体外定量检测的试剂。

  氨基末端脑利钠肽前体检测试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血浆、全血、血清中的氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)进行体外定量检测的试剂。

  本指导原则适用于以酶标记、(电)化学发光标记、(时间分辨)荧光标记等标记方法,以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体的定量检测BNP/ NT-proBNP的免疫分析试剂,不适用于以各类胶体金标记的检测试纸和以125I等放射性同位素标记的各类放射免疫或免疫放射试剂。

  根据《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)、《体外诊断试剂注册管理办法修正案》(国家食品药品监督管理总局令第30号)和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》(食药监械管〔2013〕242号),脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂管理类别为Ⅱ类,分类编码为6840。

  二、注册申报资料要求

  (一)综述资料

  脑利钠肽(BNP)是一种与心房钠尿肽(ANP)功能类似的神经激素类物质,具有促尿排钠并抵制交感神经活性的作用,与心房钠尿肽组织在学分布及氨基酸组成等方面却存在着较大差异,故被作为另一种物质,命名为BNP。

  一系列研究发现:人体内的 BNP 是由 BNP 氨基酸前体蛋白(proBNP)的 C 端裂解得到,而其N端则裂解形成仅有76个氨基酸的NT-proBNP即氨基末端脑利钠肽前体。

  BNP及NT-proBNP的基因差异很大,主要表现在两者在体内的清除途径、半衰期等存在明显的差异。

  BNP及NT-proBNP在体内主要通过肝肾清除。BNP的消除主要通过三种方式:一是与利钠肽受体C在受体介导下相互结合后被清除;二是被中性肽链内切酶切割而清除;三是通过被动排泄被体内的肾脏排泄清除。而相对于BNP来说NT-proBNP 在体内并无上述前两种主动清除机制,仅能被限制在高血流量的器官内,通过肾小球滤过的形式被动清除,因此在体内存留时间更长,更易于检测。

  BNP及NT-proBNP 生物活性也不同。BNP 因具有一个特征性的氨基酸环,具有重要的生物活性,但在体内的半衰期较短,仅有18—22分钟;而 NT-proBNP 为直线形结构,无生物活性,在体内半衰期较长,约120分钟,且存在量不受体位及日常活动等因素的影响,含量稳定。

  由于BNP和NT-proBNP 主要是由左心室心肌细胞合成,在体内等摩尔数产生后分泌进入血液,两者都可以作为一种有效的心衰标志物,可单独地预示心室压力增高状况,对于充血性心力衰竭及其引发的呼吸困难并发症,原发性高血压及其评价左心室功能障碍等心血管相关疾病的辅助诊断及治疗评估监测具有重要价值。

  综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况介绍等内容,其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检出限、线性范围、准确度、参考区间及临床适用范围等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。综述资料作为注册申报资料的重要组分之一,其内容应符合《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。

  申请人提交的材料应至少包含以下几方面内容:

  脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体的生物学特征、结构与功能、在体内正常和病理状态下的代谢途径和存在形式。

  2.脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测所适用的疾病情况、脑利钠肽与心功能分级的相关情况。

  (二)主要原材料研究资料(如需要提供)

  应提供主要原材料如抗体、标记物、固相载体、校准品、质控品(如适用)等的选择、制备及其质量标准等的研究资料。如主要原材料为企业自己生产,其生产工艺应稳定;如主要原材料源于外购,应提供的资料包括:选择该原材料的依据及筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告,以及该原材料到货后的质量检验资料。

  主要原材料的研究资料具体要求如下:

  1. 脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂主要原材料的研究资料应包括以下内容。

  NT-proBNP单克隆抗体的分析研究应包括:抗体纯度、抗体特异性等内容。

  BNP单克隆抗体的分析研究应包括:抗体纯度、抗体特异性等内容。且由于BNP分子量约3.5kDa,蛋白分子较小,是半抗原,没有免疫原性,不能直接免疫小鼠制备抗体,在制备该抗体时应充分考虑以上问题。

  2.校准品和质控品(如有)的原料选择、制备、定值过程及试验资料,校准品的溯源性文件。

  3.申请人应根据GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《体外诊......

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