吻合口加固片注册审查指导原则 (征求意见稿)

　　本指导原则旨在指导注册申请人对吻合口加固片注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则系对吻合口加固片注册申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

　　本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

　　本指导原则所涉及的吻合口加固片是指配合吻合器用于吻合部加固的补片类产品。适用于消化道空腔脏器离断、重建手术、胰腺体尾部切除胰腺离断，以及肺部手术等吻合部位的加固和止血、防止漏液和漏气。材料涵盖人工合成高分子材料和生物源性材料两大类。

　　对于未配合吻合器使用进行吻合部位加固的产品可参考本指导原则适用的内容。

二、注册审查要点

　　注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

　　(一)监管信息

　　1.管理类别

　　该类产品在《医疗器械分类目录》中分类编码为13-09-04。产品的管理类别为Ⅲ类。

　　2.注册单元划分

　　申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求，着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。可考虑划分为不同注册单元的情况举例：不同的材料组成/化学成分、不同加工处理方式导致产品性能指标不同等。

　　(二)综述资料

　　1. 器械及操作原理描述

　　1.1 产品名称

　　提供申报产品名称的确定依据。产品名称需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关文件的要求。产品通用名称一般为“吻合口加固片”，可增加其他合适的特征词。

　　进口产品的英文/原文名称应与境外申请人注册地或者生产场所所在国家(地区)取得的医疗器械主管部门允许该产品上市销售的上市证明性文件一致。

　　1.2 需描述产品工作原理、作用机理、关键工艺、与吻合器配合使用情况、设计参数如何优化吻合口组织的局部应力条件、区别于其他同类产品的特征等。需要注意的是，吻合口加固片起到的组织缺损修复作用仅为辅助次要作用，实现吻合口愈合仍旧是以吻合钉对组织的压闭合作用为主。

　　1.3 产品结构及组成

　　提供产品外观、形状、尺寸(如长度、宽度、厚度)、孔隙率(含有表面微孔结构设计的补片)、多层补片各层间连接方式(超声热合、缝合等)、单位面积重量(g/m2，对于部分可吸收产品还需单独明确不可吸收主体部分的单位面积重量)等信息。含有配合组件的型号(如直线型、管状型等)，应提供该型号的背衬、牵引线或卡扣等结构的具体组成信息。提供交付状态及灭菌方式(如适用，描述灭菌实施者、灭菌方法、灭菌有效期)，结构示意图和/或产品图示等。对于生物源材料还需明确组织来源，交联情况(如是，明确交联剂、交联机理等)、保存状态(如为湿态，明确保存液)等。

　　1.4 产品组成材料

　　1.4.1 明确各部件所有组成材料的基本信息，如：化学名称、化学结构式/分子式(如适用)、材料商品名(如适用)、材料代号/牌号(如适用)等。上述基本信息对于由动物组织材料经处理制成的产品可能不适用。

　　1.4.2 对于动物源性材料，明确动物种属、品系(如适用)、地理来源、年龄、取材部位、组织类型等。

　　1.4.3 若原材料外购，需明确原材料供应商，提交原材料的质控标准及检测报告。如适用，注册申请人可提交主文档授权信，并对主文档引用的情况进行说明。若原材料为自行合成，需阐述材料生产过程中的质量控制标准并提交相关的检测报告。

　　2. 型号、规格

　　存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，建议采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

　　提供各型号、规格在临床使用时的选择条件及依据，例如在腔镜手术和开放手术中对于切割刀装配在器身型或组件型的吻合器与本产品型号、规格的选择。该描述需与说明书保持一致。对于在临床使用时进行裁剪的型号、规格，应明确相关的裁剪信息，与吻合器的匹配情况。

　　3. 包装说明

　　说明与灭菌方法相适应的产品无菌屏障系统的信息。建议列表提供包装结构示意图、材料、尺寸等，并明确与产品一起销售的附件的包装情况(如适用)。

　　4. 研发历程及与同类和/或前代产品的参考和比较

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。以对比表形式，比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。如与参考产品存在差异，宜结合差异及安全有效清单要求，分析差异是否需要进行额外的、特殊的安全有效性评价。

　　5. 适用范围和禁忌证

　　注册申请人需根据注册资料规范申报产品的适用范围，如限定使用部位。一般情况描述为：该产品预期配合吻合器使用，用于胃、肠、肺、胰腺体尾部切除胰腺离断等吻合部位的加固。

　　说明产品的适用人群信息及禁忌证。

　　(三)非临床资料

　　1. 产品的风险管理资料

　　根据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对吻合口加固片的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节，从生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护、老化引起的危害等方面进行风险分析，描述所采取的风险控制措施，评定剩余风险的可接受性，与产品受益相比综合评价产品风险是否可接受。。对于含有动物源性材料成分的产品，参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》完善产品风险管理资料。

　　2. 产品技术要求

　　吻合口加固片参考的主要相关国家标准及行业标准举例见参考文献部分(未标明年代号表示应参照最新标准)，同时产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求进行编制。

　　2.1 产品型号、规格及其划分说明

　　明确产品型号、规格，阐明各型号、规格间的区别及划分说明，型号规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

　　2.2 性能指标

　　产品性能指标可参考附表制定，对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。注册申请人需开发相关的检测方法保证产品技术要求中的项目采用成品进行测试，若现有技术不能在成品上检测该项目，则提供使用中间品或原材料开展该项目的研究资料，同时需要论证产品技术要求中其他替代项目支持了相关的功能性或安全性。如产品有特定设计，注册申请人还应根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。

　　2.3 检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法宜优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法可以产品技术要求附录形式进行说明。

　　2.4 附录

　　建议注册申请人以资料性附录形式提供产品的结构图示及材料信息，内容及形式可参考综述资料部分。

　　3. 产品检验报告

　　提供检验样品型号规格的选择依据。所检验型号规格需为能够代表本注册单元内所有型号规格的典型产品。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格进行全性能检验外，还应选择其它型号规格产品进行补充性检验。

　　4. 产品性能研究

　　4.1 说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据、理论基础及方法学验证资料，同时保证检验方法具有可操作性和可重复性。

　　4.2 对于吻合口加固片，性能研究项目包括但不限于附件表格所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的性能研究项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。性能研究优先采用终产品，选择典型型号规格。

　　4.3 性能研究资料至少包括以下内容：

　　4.3.1 性能研究汇总列表，包括研究项目、接受标准、试验方法简述、参考技术文件、测试型号规格、测试样品批号、样品数量等。

　　4.3.2 各研究项目的接受标准及确定依据。

　　4.3.3 各研究项目的具体试验方法。

　　4.3.4 典型型号规格及选择依据，不同研究项目选择的典型型号规格不同时，宜分别明确。

　　4.3.5 研究项目所用样品数量及确定依据，每个研究项目宜分别明确样品数量，对于需要结合统计学考虑样品数量的研究项目宜明确样品数量确定依据。

　　4.3.6 研究结果及分析、研究结论。如为定量指标，宜采用数值表示结果，提供测试值总结。

　　4.4 对部分性能研究项目的说明

　　4.4.1 提供与临床应用相关的产品结构、组成及性能方面的设计验证资料。

　　4.4.2 测试最终产品中任何已知或有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其依据。

　　4.4.3 对于含有可降解/可吸收成分的产品，应阐明产品的降解机理，提供产品降解周期、降解产物的研究资料，提供产品及降解产物在体内代谢情况的支持性资料。提供产品降解速率和产品主要性能(如力学强度)随着时间而变化的研究资料。降解特性说明中应包含图表，以说明产品降解过程力学强度的维持时间具有临床意义。具有临床意义的时间长度取决于产品的预期用途，建议申请人指明降解特性与预期用途(如某类型吻合口部位组织的愈合时间)的一致性。

　　5. 生物学特性研究

　　吻合口加固片属于与组织持久接触的植入性医疗器械，需参照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，需考虑的生物相容性风险包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、遗传毒性、植入反应、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致癌性等，其中致癌性、慢性全身毒性可综合申报产品组成材料(包括可能残留的加工助剂)的境内外上市后临床应用情况及研究资料进行评价。

　　6. 生物安全性研究

　　对于含有动物源性材料成分的产品，需明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则(2017年修订版)》与GB/T44353、YY/T0771.3等动物源医疗器械风险管理标准完善产品生物安全性研究资料。此外，宜在完整的免疫原性评价基础上，结合免疫毒性评价结果以及临床相关的免疫指标等，评估产品免疫风险的可接受性。

　　7. 灭菌工艺研究

　　明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。提供灭菌确认报告。产品无菌保证水平需达到10-6，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。

　　提供产品对灭菌工艺耐受性的支持性资料。

　　对于经辐照灭菌的产品，明确辐照剂量并提供其确定依据。如果采用环氧乙烷灭菌法，需确定环氧乙烷、2-氯乙醇等适用的相关衍生物在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。

　　8. 动物试验研究

　　参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要进行动物试验。

　　对于经决策需开展动物试验的吻合口加固片，参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分》，申请人应提供产品预期应用部位的安全有效性的动物试验。说明动物模型、使用部位、使用剂量(数量、面积等)、配合使用器械等。重点关注吻合口加固片对吻合口的加固效果(如出血及漏液/漏气情况评价、吻合口愈合及粘连情况评价、耐压生物力学评价等)及吻合口加固片的安全性(如大体观察、组织学分析评价等)。

　　评价项目及检测/观察指标示例如下：

序号	评价项目	检测/观察指标
1	大体观察	大体观察，术后探查，吻合口愈合及与周围组织的粘连等级评价
2	配合使用	与吻合器和穿刺器配合情况进行评价，顺利击发、吻合钉呈线性、吻合后的吻合钉应成类“B”字型
3	出血及止血评价	统计规定时间内使用部位的出血情况和单位长度吻合口内的出血点数，早期探查过程中观察是否有出血情况。
4	术中/术后漏气评价	当适用范围包含肺部时，术中观察浸没在水中的吻合口在10秒内是否有气泡漏出。 术后早期观察引流管情况，引流液颜色及引流量，如有漏气确定停止漏气时间。
5	植入部位病理学评价	植入部位的组织病理学包括吻合口愈合的评价
6	血液学和脏器病理评价	血常规，血生化，脏器组织病理
7	生物力学测试	参考组织愈合机制建立相应的生物力学测试模型，选择合适的观察点（如对近期机械连接及远期生物愈合的影响），进行力学测试。进一步选择适用范围内的离体组织进行吻合口爆破压测试，确定产品对吻合口的加固效果。

　　9. 稳定性研究

　　注册申请人需提供货架有效期、使用稳定性、运输稳定性研究资料。

　　货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供，一般包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供验证资料。

　　货架有效期验证试验通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。在进行实时老化试验设计时，注册申请人需根据产品的实际运输和储存条件确定适当的温度、湿度、光照等条件。在进行加速稳定性试验时，注册申请人需根据产品的材料特性确定适当的试验条件，并分析开展加速稳定性试验的合理性。

　　注册申请人需提供吻合口加固片使用稳定性相关的研究资料、文献资料等支持性资料，证明产品的性能功能在植入人体后持续满足使用要求。

　　(四)临床评价资料

　　按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。

　　注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》决策是否需要开展临床试验，若申报产品开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

　　(五)产品说明书和标签样稿

　　1. 按照《医疗器械说明书和标签管理规定》要求编制产品说明书。

　　2. 使用方法及步骤说明应具体、清晰。

　　3. 结合产品的风险管理报告、研究资料、临床评价资料，明确产品的禁忌证，并细化注意事项、警示以及提示的内容，对于动物源性材料产品宜明确其原材料来源并提示关注相关的过敏风险。

　　4. 对于具有一定程度上降低组织粘连设计的吻合口加固片，说明书中宜根据研究资料客观描述。

三、参考文献

　　[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

　　[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

　　[3] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:原国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[4] 国家药品监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].

　　[5] 国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局公告2021年第121号[Z].

　　[6] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

　　[7] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:原国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

　　[8] 国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

　　[9] 国家药品监督管理局.疝修补补片注册审查指导原则:国家药品监督管理局通告2023年第9号[Z].

　　[10] GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].

　　[11] GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].

　　[12] GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].

　　[13] GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

　　[14] YY/T 0640,无源外科植入物 通用要求[S].

　　[15] YY 0167,非吸收性外科缝线[S].

　　[16] YY 1116,可吸收性外科缝线[S].

　　[17] YY/T 0661,外科植入物用聚(L-乳酸)树脂的标准规范[S].

　　[18] YY/T 0510,外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂[S].

　　[19] FDA-Guidance for the Preparation of a Premarket Notification Application for a Surgical Mesh,1999.3[Z].

　　[20] 原国家食品药品监督管理总局.无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则：食药监办械函〔2009〕519号[Z].

　　[21] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则系列指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第75号[Z].

　　[22] 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

　　[23] 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则(2020年修订版):国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2020年第62号[Z].

　　[24] YY/T1788,外科植入物 动物源性补片类产品通用要求》[S].

附表

　　建议的性能研究项目

序号	建议的性能研究项目		是否建议列入产品技术要求	是否需以研究资料形式提供	备注
一般性要求
1.	外观		是	是	/
2.	尺寸[长度、宽度、厚度、孔隙率等]		是	是	如有其他特殊形状或结构的尺寸直接影响产品性能，需将其作为关键尺寸进行控制，如非关键尺寸，可通过其他性能对其进行表征，如吻合钉释放性、吻合口强度、吻合器闭合力、吻合线完整性及钉线成型质量、套管移除力等适配性研究。
3.	单位面积重量—上限及下限		是	是	/
4.	对于染色的产品，应制定褪色试验要求		是	是	/
5.	无菌		是	是	/
6.	细菌内毒素		是	是	/
机械性能要求
7.	拉伸强度—下限		是	是	若材料设计、工艺等原因导致产品具有各向异性，应考虑不同方向与吻合器配合使用的适宜性。
8.	拉伸伸长率—上限及下限		是	是	若材料设计、工艺等原因导致产品具有各向异性，应考虑不同方向与吻合器配合使用的适宜性。接受标准建议参考吻合部位组织的顺应性。
9.	顶破强度—下限		否	是	/
10.	顶破伸长率—上限及下限		否	是	/
11.	缝合强度—下限		是	是	/
12.	连接强度—下限		否	是	若是多层结构或由不同部件连接的产品，需制定连接强度。
13.	撕裂强度—下限		否	是	/
14.	缝合孔内向撕裂力		否	是	对缝合孔处的受力应进行分析，如多孔型断裂强力研究。适用于缝合时易发生受力不均情况的生物材料类、可吸收类膜状补片。
15.	可展开性		否	是	适用于腔镜手术下使用、未与吻合器装配的产品。可展开性通过模拟使用进行评价。
16.	可装配性		是	是	产品与吻合器配合使用，应对其装配性能进行要求
17.	吻合口耐压性能		是	是	建议使用可以代表最不利条件的模型。
18.	吻合器闭合力		否	是	/
19.	吻合钉线完整性及钉线成型质量		是	是	/
20.	套管移除力		是	是	若含有套管等装置
21.	其他适配性研究		是	是	若适用，如对于需要通过牵拉缝线以释放并撤离体内的型号、规格，需进行释放性能研究以确保器械实现预期功能。
化学性能要求—表征相关
22.	人工合成材料的红外或核磁表征		否	是	材料表征参考相关国行标。
23.	人工合成的单一材料组成产品的特性粘数或平均分子量、分子量分布	不可降解材料	否	是	若生产工艺对材料无影响，可用不可降解材料的原材料质量控制标准及报告代替研究资料。
		可降解材料	是	是	采用终产品测试。
24.	人工合成的复合材料组成产品中可吸收部分的特性粘数或平均分子量、分子量分布		是	是	采用终产品测试。
25.	旋光度		否	是	适用于聚乳酸等具有旋光性的高分子材料。
26.	可降解共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数		是	是	采用终产品或可替代样品测试。
化学性能要求—杂质控制相关
27.	重金属总量、有害微量元素—上限		是	是	参考相关国行标、产品材料特性、生产工艺等选择适用的元素种类。
28.	成品中有害小分子物质残留量—上限		是	是	参照可沥滤物相关指导原则或标准，结合产品生产工艺（如静电纺丝等）、有害小分子物质的人体可耐受水平综合考虑，采用终产品开展研究。根据研究结论确定是否需在产品技术要求中制定相关控制指标。
29.	对于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的产品，要求单体残留、催化剂残留、溶剂残留、水分残留—上限		是	是	采用终产品测试。
30.	对人工合成的不可吸收材料制成的产品，要求酸碱度、还原物质、蒸发残渣、紫外吸光度		是	是	选择其中适用的项目进行要求。
31.	对提纯的天然高分子材料（如胶原）制成的产品，要求纯度及含量		是	是	/
32.	对提纯的天然高分子材料及脱细胞基质材料等制成的产品，要求炽灼残渣、终产品中有害大分子物质的残留量要求等		否	是	引起免疫原性的成分，如杂蛋白、DNA、脂质、残留细胞数等，不列入产品技术要求。
33.	经EO灭菌产品的EO残留量—上限		是	是	/
其他
34.	若带有工具等附件，还需制定其它附件相关的项目要求。		视具体项目要求而定。	视具体项目要求而定。	/
35.	含有可降解/可吸收材料成分产品的降解性能		否	是	/