正畸支抗钉注册审查指导原则 （征求意见稿）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对正畸支抗钉注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本指导原则是对正畸支抗钉注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于植入上颌骨及下颌骨，用于抵制牙齿移动时所产生的反作用力，辅助牙齿的正畸活动的正畸支抗钉产品。该产品一般采用不锈钢、钛合金材料通过常规机械加工、热处理及表面处理工艺制成。

　　本指导原则不适用具有特殊结构设计、采用新材料、新工艺(如3D打印等创新工艺)制造的正畸支抗钉产品，但适用部分可根据产品的具体设计原理、结构特征、生物力学特性及临床使用要求，参考本指导原则中的相关内容。

二、注册审查要点

　　注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时应符合以下要求：

　　(一)监管信息

　　1.产品名称

　　产品的命名需采用国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、主要组成成分、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，如正畸支抗钉、支抗钉、种植体支抗、不锈钢正畸支抗钉、钛合金正畸支抗钉。

　　2.分类编码

　　根据《医疗器械分类目录》，分类编码为17-08-03，管理类别为III类。

　　3.注册单元划分

　　产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。医疗器械产品的注册单元原则上以技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。材料不同的需划分为不同注册单元。表面处理不同的产品原则上需划分为不同的注册单元，着色阳极氧化产品可与无表面处理产品作为同一注册单元。

　　(二)综述资料

　　综述资料应详细论述产品的设计开发、生产控制、货架寿命，以及相关验证内容，所提交的资料应完整、标题明确、目录清晰并具有系统性，至少应包括以下内容：

　　1.产品描述

　　需在产品描述中明确产品的通用名称及其确定依据;明确产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码;明确产品的适用范围;明确产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。如不适用，需说明。

　　2.器械及操作原理描述

　　2.1结构组成描述需包括产品选用材料及符合标准、材料牌号信息、表面处理信息、交付状态、灭菌方式、灭菌有效期信息。

　　2.2产品结构设计描述一般包括产品各型号规格、各关键部位的结构图和几何尺寸参数，提供产品结构及关键尺寸的设计依据。

　　结构图应从整体外观、局部细节放大图等明确产品的设计特征，必要时应提交临床使用时的解剖适配图。明确螺纹设计，表面处理具体信息及分布情况。

　　几何尺寸参数主要包括主体的螺纹大径、螺纹小径、最大横截面尺寸、头部高度、颈部高度、全长、杆部长度、螺纹长度、螺距、螺纹顶角、孔径(如适用)、表面处理位置及长度(如适用)。

　　2.3描述产品的工作原理及植入位置。

　　3.型号规格

　　需提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构设计、尺寸、产品特征等方面加以描述。

　　4.包装说明

　　提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

　　5.研发历程

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。参考的同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　6.与同类产品或前代产品的比较信息

　　需提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

　　注册申请人需综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明申报产品与参考产品(同类产品或前代产品)在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围、作用方式、应用技术等方面的异同。

　　7.产品的适用范围、适用人群、禁忌证

　　产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。

　　7.1适用范围：适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词，如正畸支抗钉作为一种固定部件植入上颌骨及下颌骨，用以抵制牙齿移动时所产生的反作用力，辅助牙齿的正畸活动。

　　7.2预期使用环境

　　明确预期使用的地点(如医疗机构)，说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

　　7.3适用人群

　　明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。

　　7.4禁忌证：如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明，如成分过敏人群、患者生理条件。

　　8.申报产品上市历史

　　如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、注册申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。

　　(三)非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料(参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》)，充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险(源)、环境危险(源)等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。

　　风险管理报告需包括生产和生产后信息(具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第10章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2 e)和f)部分。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。

　　2.医疗器械安全和性能基本原则清单

　　明确产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各适用项要求所采用的方法及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

　　3.产品技术要求

　　产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过确认与验证。正畸支抗钉产品可参考YY/T 1779《牙科学 正畸支抗钉》相关标准制定相应性能要求。

　　3.1产品型号/规格及其划分的说明

　　列表说明产品的型号规格，明确产品型号规格的划分说明。

　　3.2性能指标

　　产品技术要求的主要性能指标需包括以下适用内容：

　　3.2.1尺寸。

　　3.2.2断裂扭矩。

　　3.2.3旋入扭矩。

　　3.2.4表面粗糙度。

　　3.2.5外观。

　　3.2.6 轴向拔出力。

　　3.2.7 自攻性能(如适用)。

　　3.2.8 耐腐蚀性能(如适用)。

　　3.2.9 无菌(如适用)。

　　3.2.10环氧乙烷残留量(如适用)。

　　3.3检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验具有重复性和再现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

　　3.4附录

　　产品的材料符合的标准信息、化学成分、有害元素、显微组织、着色阳极氧化产品的表面元素分析，以资料性附录形式体现。

　　3.5其他

　　本部分仅提供了常规产品的基本性能要求，予以参考。如有不适用的项目，需予以说明。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具有的其他功能性、安全性指标，性能指标的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。

　　4.产品检验

　　同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并提供典型性检验样品的确定依据。关于断裂扭矩建议选择最小直径产品进行检验，旋入扭矩建议选择最大直径产品进行检验。不同螺纹设计需分别选择典型性样品进行检验。

　　5.研究资料

　　注册申请人需提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。需提供产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。研究资料包括但不限于如下内容：

　　5.1化学/材料表征研究

　　5.1.1原材料控制

　　针对正畸支抗钉使用的金属材料(如不锈钢、钛合金)，需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、力学性能等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。

　　5.1.2表面着色阳极氧化

　　对于表面经过着色阳极氧化的钛合金制成的产品，需要明确阳极氧化工艺(如电解液、电流、电压、氧化前后的具体工艺流程和组件的表面状态、清洗方法、残留检测方法等)，并对材料的基体进行化学表征，对阳极氧化层的成分进行表面元素分析。需提交颜色和色差相关验证资料，可参考YY/T 1615《外科植入物 钛及钛合金氧化膜通用要求》提交资料。

　　5.2物理和机械性能研究

　　根据声称的产品特性及临床预期风险，开展物理和机械性能验证，可参考YY/T 1779《牙科学 正畸支抗钉》等相关标准。对于结构组成与已上市产品相似的产品，接受限值可直接参考上述标准中明确接受阈值，对于相关标准中尚无接受阈值的性能要求，建议进行对比研究。研究项目包括但不限于：

　　5.2.1断裂扭矩

　　需参照YY/T 1779 《牙科学 正畸支抗钉》中方法开展验证。

　　5.2.2旋入扭矩

　　需参照YY/T 1779 《牙科学 正畸支抗钉》中方法开展验证。

　　5.2.3轴向拔出力。

　　需验证正畸支抗钉轴向拔出力，可参照YY/T 0018《骨接合植入物 金属接骨螺钉》中方法开展验证。

　　5.2.4自攻性能(如适用)。

　　对于具有自攻性能的正畸支抗钉，需开展自攻性能验证，可参照YY/T 0018《骨接合植入物 金属接骨螺钉》中方法开展验证。

　　5.2.5配合性能。

　　正畸支抗钉需与配合使用的正畸附件开展配合性能验证。

　　上述研究均需考虑产品的结构设计、尺寸规格、其受力模式及预期使用方法等影响因素，提供试验方法、参数设定(如加载模式、载荷大小、试验配置等)等的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。

　　5.3生物学特性研究

　　正畸支抗钉与牙槽骨及口腔软组织持久接触，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学 口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行风险评价。生物学评定终点可参考YY/T 0268《牙科学 口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》附录A相关要求，一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应(或口腔黏膜刺激试验)、亚慢性毒性、遗传毒性、植入反应，必要时，开展生物学试验。对于采用新材料、活性成分、新技术的产品，且无人体应用史的，生物学评价终点还需进一步考虑亚急性全身毒性、慢性全身毒性、致癌性。

　　对于采用GB/T 13810《外科植入物用钛及钛合金加工材》或符合美国ASTM系列标准的植入钛、钛合金材料，且器械表面未经改性处理的正畸支抗钉产品，可申请豁免生物学试验，应当提交生物相容性评价报告。

　　对于具有着色阳极氧化的正畸支抗钉，医疗器械注册申请人有相同着色阳极氧化工艺处理的同类或骨科植入物产品获准上市，则申请人可按照《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》(国食药监械[2007]345号)论述申报产品与市售产品的等同性，提交生物学评价资料。对于生物学评价资料中与市售产品加工过程的等同性论述，申请人需针对着色阳极氧化工艺提交着色阳极氧化工艺验证资料(需包含依据YY/T 1615《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》进行的氧化膜性能验证报告)等支持性文件，证明申报产品的着色阳极氧化工艺与同企业已上市产品着色阳极氧化工艺的等同性。

　　5.4动物试验研究

　　参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。一般对于工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，且不改变常规用途的产品不需要进行动物试验研究。

　　5.5清洗和灭菌研究

　　5.5.1清洗

　　明确生产工艺中涉及的各种加工助剂(如切削液等)的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。

　　5.5.2灭菌研究

　　描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。产品的无菌保证水平(SAL)需达到10-6。

　　5.5.2.1生产企业灭菌

　　对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。

　　对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

　　5.5.2.2最终使用者灭菌

　　对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法，提供确定依据及验证资料。采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。

　　5.6稳定性研究

　　申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。稳定性研究一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性，其中货架有效期和运输稳定性研究包含器械本身性能稳定性和包装性能稳定性两方面。

　　5.6.1货架有效期

　　医疗器械货架有效期的验证试验通常可分为加速稳定性试验、实时稳定性试验两类。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。测试项目仅需评估产品随时间老化的相关性能，包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两方面。其中器械本身性能稳定性需提供老化前后产品关键性能(如挠曲强度等)的验证对比资料。如果有微生物限度要求，包装系统性能测试主要目的是为了验证包装系统对微生物的屏障性能(如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验等)，即微生物限度要求的保持。

　　若注册申请人提供其他医疗器械的货架有效期验证资料，需提供其与本次申报产品在原材料、包装材料、包装工艺、包装方式及其他影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装方式的产品需分别提供验证资料。

　　5.6.2运输稳定性

　　提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件(包括气压、温度、湿度等变化)不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。运输稳定性验证应依据适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等。

　　(四)临床评价资料

　　注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

　　1.同品种临床评价

　　详见《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》、《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。

　　2.临床试验

　　如需开展临床试验，注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

　　注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

　　(五)产品说明书和标签样稿

　　产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》和YY/T 1779《牙科学 正畸支抗钉》中的相关要求。与申报产品预期配合使用的医疗器械，需在说明书中明确配合使用产品信息。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况(如适用)以及产品使用环境(含工作条件)有要求的，在说明书中需予以明确。

　　(六)质量管理体系文件

　　按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。

三、参考文献

　　[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

　　[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

　　[3] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z]

　　[4]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].

　　[6]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

　　[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录:总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].

　　[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].

　　[9]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)的通告2022年第12号[Z].

　　[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则(2021年修订版):国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则(2021年修订版)等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].

　　[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则(2021年修订版)等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].

　　[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].

　　[13] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].

　　[14] YY/T 1779，牙科学 正畸支抗钉[S].

　　[15] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].

　　[16] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].

　　[17] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].

　　[18] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].

　　[19] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].

　　[20] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].

　　[21]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

　　[22] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].