一次性使用心脏停跳液灌注器注册审查指导原则（征求意见稿）（2026年版）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用心脏停跳液灌注器(以下简称“灌注器”)产品的注册申报资料进行准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本指导原则是对灌注器产品注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于作为第三类医疗器械管理的灌注器注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。

　　灌注器通常由泵管、变温器、连接管和接头等组成。无菌提供，一次性使用。用于在体外循环心脏直视手术中将心脏停跳液灌入冠状动脉(或冠状静脉)。变温器需连接热交换水箱的为A类，变温器使用冰水混合物的为B类。

二、注册审查要点

　　(一)监管信息

　　包括申请表、术语和缩写词列表(如适用)、产品列表、既往沟通记录(如适用)、主文档授权信(如适用)以及符合性声明等，需符合《医疗器械注册申报资料要求及说明》的要求。

　　1.申请表

　　1.1确认产品的类别及分类编码，依据《医疗器械分类目录》，灌注器的分类编码为10-06-05，归属输血、透析和体外循环器械-心肺转流器具-心脏停跳液灌注器。

　　1.2产品中文名称，其命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等医疗器械命名有关指南的规定。

　　2.产品列表

　　2.1对于境外注册产品，灌注器的各型号规格、结构组成需与原产国上市销售证明文件及原产国说明书中的相应内容匹配。

　　2.2产品的注册单元划分原则上需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，灌注器接触血液管路部分主要原材料不同的，使用性能具有明显差异的，均建议划分为不同注册单元。

　　(二)综述资料

　　1.概述

　　描述申报产品通用名称及其确定依据、管理类别、分类编码和适用范围等。

　　2.产品描述

　　产品描述需全面、详细，至少需包括申报产品名称、产品工作机理、技术性能指标、类别(A类或B类)结构组成及相应图示、尺寸、各组件成分及在产品中的功能、灭菌方式、有效期、预期用途、适用部位、使用方法、配合使用的产品信息、区别于其他同类产品的特征和符合的标准等。列明产品配管型号的种类(含血灌注器不同的混合比例，如4:1、1:4、1:1等)，推荐最小和最大流量等。

　　3.型号规格

　　对于存在多种型号规格的产品，说明型号规格的划分依据、明确各型号规格的区别，说明型号规格表述方式中对应字母、数字或符号的代表含义。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表对各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等加以描述。

　　4.包装说明

　　说明产品的包装层次，明确产品各层次包装(初包装、二级包装等)的材料信息;特别需说明其无菌屏障系统(包括与灭菌方法相适应的初包装)的材料信息。

　　5.与同类和/或前代产品的参考和比较

　　列表比较说明申报产品与已上市同类产品和/或前代产品在产品名称、适用范围、结构组成、制造材料、产品设计、工作原理、性能指标、有效期、作用方式、生产工艺以及灭菌方式等方面的异同。如与参考的同类产品和/或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价。

　　6.适用范围和禁忌证

　　明确产品适用范围及禁忌证(如有)。

　　明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位等(如有)。

　　需与申请表、说明书、临床评价文件、研究文件等申报资料保持一致。

　　7.申报产品上市历史

　　如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。

　　(三)非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　按照GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，注册申请人需对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品注册上市前，需对风险管理过程进行评审。提供产品风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比，综合评价灌注器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危险的下列各个过程的可追溯性。

　　制定该文件时，需充分考虑灌注器产品的结构组成、临床使用方式等因素。常见风险因素包括但不限于：原材料的生物学和化学危险(如原材料改变)、生产加工过程可能产生的危险(如不期望的加工助剂残留、生产环境洁净度)、产品使用风险因素(如未按照产品说明书使用、管路脱落、渗漏、灌注压力不足、变温性能不达标等)、灭菌过程可能产生的危险(如灭菌方式对产品不适宜、灭菌不达标)、产品包装可能产生的危险(如包装破损、标识不清)等。

　　2.产品技术要求

　　产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效的性能指标与检验方法。对宣称的所有与产品安全有效性相关、可以客观判断的技术参数和功能，以及特殊设计、性能和结构，需在产品技术要求中予以规定。产品技术要求中的性能指标不低于相关的国家标准和行业标准，如YY 0485-2020《一次性使用心脏停跳液灌注器》。产品技术要求中的检验方法均需为已验证的方法。对于相关国家标准、行业标准中不适用的推荐要求条款，需说明不适用的原因。

　　2.1产品型号规格及划分说明

　　需明确产品型号规格，阐明各型号规格之间的区别和划分依据，提供产品结构及示意图。列明各型号产品灌注心脏停跳液体的种类(含不同的混合比例)、推荐最小和最大流量等。

　　2.2性能要求及试验方法

　　常见的通用技术指标包括以下项目：

　　2.2.1物理性能和使用性能(如不适用请说明)：

　　外观、流量、使用寿命、微粒含量、变温性能、密封性、连接牢固度、鲁尔接头、接头和管路尺寸、温度适应性，其余组件尺寸和使用性能等。

　　2.2.2化学性能

　　常见还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、耐腐蚀性能(如适用)、环氧乙烷残留(如适用)等，建议采用YY 0485中规定数值和检测方法。

　　2.2.3其他：

　　建议规定无菌、细菌内毒素要求，后者宜小于20EU/件，检测时选择组件和原材料用量最大的型号。

　　2.2.4特殊组件和使用性能

　　包含特殊组件、使用性能的，规定相应尺寸、性能、检测方法。

　　2.3附录

　　明确产品全部的组件信息及相应的原材料信息，其中与人体直接或间接接触的组件，需写明其原材料牌号或者符合的国家/行业标准。描述产品有效期等信息。

　　3.产品的检验报告

　　注册申请人需提供产品技术要求中全项目检验报告。包括多个型号的，需提供典型性检验样品的选择说明，所检验型号需是本注册单元内能够代表其他申报型号安全性和有效性的典型产品。

　　需检测具有最有代表性的型号规格(如结构最复杂型号，尺寸最大、最小规格)的物理性能。如被检型号无法覆盖本注册单元，需同时选择其他型号进行差异性检验。

　　4.研究资料

　　以临床实际应用为导向，根据灌注器适用范围、使用方式和技术特征，提供非临床研究综述。研究资料的项目、方法至少包含产品技术要求相应条款，验证可作为后者的制定依据和理由。验证方法和结果分析需具有科学性，所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较。有下列情形之一的灌注器分别进行验证：A类灌注器、B类灌注器;变温部分原材料不同的灌注器;因灌注心脏停跳液体不同而影响使用性能的(如带有气泡过滤功能的灌注器)等。

　　确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。研究项目使用的液体介质需具有科学性，充分考虑研究的目标物质、临床使用时实际接触液体(包括心脏停跳液)等特性来确定。

　　至少需包含但不限于以下内容：

　　4.1产品性能研究

　　需提供灌注器物理和/或机械性能、化学/材料表征指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。性能研究通常选择结构最复杂、包含全部性能的最大和最小尺寸的典型性型号进行。

　　4.1.1设计特征

　　需列明灌注器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料(包括增塑剂、着色剂等添加剂)名称。

　　4.1.2变温性能、压力降

　　变温性能是灌注器最主要的使用性能。选择典型性型号，分别对2L温度为25℃、32℃的心脏停跳液(选择产品宣称适用灌注心脏停跳液中最难变温的液体，如血液与晶体停搏液比例为4：1)，按照说明书规定步骤，A类变温器连接热交换水箱，水箱出口水温(4±1)℃;B类变温器置入0℃~4℃的冰水中。

　　观察在环境温度20℃，温度监测仪精度为0.2℃，灌注器泵前液体压力数值在100mmHg、200mmHg、300mmHg、400mmHg范围时，末端流出液体温度达到10℃所需要的时间、液体流量。以此验证变温性能、推荐最大和最小流量。同时观察变温前、中、后不同时间点，上述泵前压力液体流经灌注器前后的压力数值，计算压力降。

　　4.1.3泵管使用寿命

　　按使用说明书的要求安装灌注器，以水或灌注心脏停跳液为试验介质。以不低于推荐最大流量转流6小时，泵管需无破裂、无渗漏、无脱落等现象，使用性能需良好。同时全程观察灌注器各部位是否有渗漏。

　　4.1.4泵管流量

　　分别选择未经过转流、完成6小时最大量转流的产品。参考YY0485中流量检测方法，设置机器设定流量在在制造商规定的流量范围内(如100-500mL/min之间，适当设定间隔如100mL/min)，分别检测实际流量。检测不同压力范围下流量的相对偏差。

　　4.1.5预充量

　　提供预充量的设定依据和检测方法，包括临床使用时预充量的合理性分析、对灌注效果的影响分析等。列明最大、最小尺寸型号的预充量数值。

　　4.1.6密封性能

　　提供产品临床使用时最大压力的设定依据，包括临床使用时合理性分析等，对灌注效果的影响分析等。参考YY0485中密封性检测方法，分别观察1.5倍产品宣称使用压力下，持续2分钟是否有渗漏现象。

　　4.1.7温度适应性

　　参考YY0485中温度适应性检测方法，选择温度、存放时间更严格的条件，检测密封性。

　　4.1.8耐腐蚀性(如适用)

　　灌注器包含金属部件的，建议按照适用的标准，如YY/T 0149开展耐腐蚀性研究，结果需能够证明无腐蚀性。

　　4.1.9接头、开关、各种阀门、过滤器、穿刺器(如适用)

　　提供上述组件尺寸、性能的设计依据和验证文件。接头尺寸、开关开启和闭合性能应满足临床需要。阀门需提供开启和/或关闭压力数值的制定依据，并对相应压力提供验证文件。涉及防回流阀门，宜使用1.5倍设计压力进行验证。过滤器验证对宣称过滤孔径微粒的滤除性能，滤除率宜不低于90%。穿刺器宜开展穿刺、落屑等性能研究。

　　4.1.10气泡捕获器、压力传导器、排气膜、压力释放管路(如适用)

　　提供上述组件性能的设计依据和验证文件。气泡捕获器建议按照适用的标准，如YY 0580开展气泡排除能力的研究，结果需证明可以排除气泡。压力传导器开展压力传递性能、阻血性等验证。排气膜需考虑临床实际应用时可能接触的菌种类型、数量，参考YY/T1551系列适宜的标准，验证细菌截留性能。压力释放管路验证在模拟临床使用以及更严格条件下的使用性能。

　　4.1.11特殊性能(如适用)

　　如灌注器包含特殊组件、特殊功能，建议规定组件尺寸、使用性能，提供模拟临床实际情形的使用性能研究资料。

　　4.2毒性残留物研究

　　灌注器可能会包含各种助剂如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)增塑剂、非DEHP增塑剂、单体、特殊原材料的化学添加物(如抗氧化剂)、粘合剂、着色剂等物质。这些物质具有一定潜在毒性或限量使用。

　　为保证产品使用安全性，建议选择相应物质用量最大的成套使用型号，采用灌注的心脏停跳液体或模拟液，选择适宜的浸提方式(如37℃时推荐最大和最小流量，分别循环2小时)和检测方法，如加严浸提或其他适用的方法(需提交方法学验证资料)，分别对灌注溶液检测目标物质溶出总量。提供人体血液接触目标物质的毒性分析、安全限值和来源文件，对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

　　4.3生物学风险评定

　　灌注器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。提交灌注器所有组件使用的全部组成材料(含外购组件以及包装材料)的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称和/或准确的化学名称、选用材料(包括添加剂等)商品名或牌号。建议提供与血液接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

　　建议参考GB/T16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分： 风险管理过程中的评价与试验》标准要求，结合一次性使用心脏停跳液灌注器为与循环血液直接接触产品，接触时间小于24小时的实际情况，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评价。相关资料还需当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

　　4.4.灭菌工艺研究

　　4.4.1需明确灭菌工艺(方法和参数)及其选择依据，并附产品灭菌方法适宜性的验证报告，同时提供选用的灭菌方法可以使产品达到的无菌保证水平的灭菌确认报告，产品的无菌保证水平需≤10-6。

　　4.4.2残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

　　4.5产品货架有效期和包装研究

　　4.5.1货架有效期

　　医疗器械货架有效期包括产品有效期和包装有效期，货架有效期的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类，产品货架有效期的研究可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》。

　　加速稳定性试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准，在进行加速稳定性试验研究时需注意：选择的环境条件老化机制应与宣称的运输储存条件下真实发生的产品老化机制相匹配。在加速稳定性试验研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化的，应以实时稳定性试验进行测定和验证。实时稳定性试验中，应根据实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定时间间隔内对产品进行检测。

　　4.5.2包装及包装完整性

　　初包装采用的材料需能保证产品在灭菌、贮存和运输过程中，对产品性能和安全性不产生不利影响;需提供初包装材料的来源、质量控制标准及验证数据的资料。

　　提交在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。申请人需提交产品有效期内的包装验证和运输验证资料，包装验证可依据有关国内外标准(如GB/T 19633系列标准等)进行，提交验证报告。

　　5.其他资料

　　申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提交相关资料。

　　结合申报产品的特点，提交证明产品安全性、有效性的其他研究资料

　　(四)临床评价资料

　　灌注器已经列入《免于临床评价医疗器械目录》，若其他资料无法证明申报产品与《免于临床评价医疗器械目录》所述的产品具有基本等同性，则申报的灌注器无法免于临床评价。需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的规定，选择适宜路径提供临床评价文件。

　　(五)产品说明书和标签样稿

　　产品说明书、标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件等要求。语言应清晰、准确，需提供关于使用步骤、使用环境、禁忌证、注意事项的完整信息。同时，还需满足以下要求：

　　1.一般信息，包括产品结构及组成、产品主要原材料、灌注的心脏停跳液体(含不同混合比例)、推荐流量范围等。

　　2.进口产品说明书内容需忠实于原文，提交产品随附的完整版原文说明书、标签及中文翻译件。

　　3.适用范围及相关性能介绍所宣称内容需客观准确，需有技术资料支持，避免夸大、非科学性的表述。

　　4.需详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤，是否需要配合其他产品使用。

　　5.在说明书中明确产品禁忌证(如适用)、针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。如对产品中所含成分过敏的患者不能使用等。

　　6.建议注明“本产品的使用应符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医护人员使用”或类似的警示性语言。

　　7.列出性能测试或试验研究结果，包括变温性能、压力降等。

　　8.运输和储存条件需经过验证，特别是储存的温度和湿度，需被产品有效期验证的条件所覆盖。

　　9.其他应载明的内容。

　　(六)质量管理体系文件

　　提交产品和质量管理体系符合要求的申报资料。

三、参考文献

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