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临床试验设计的特点、要素及原则

发布时间:2021-03-25  浏览:

  临床试验是以人体(病人或者正常人)作为研究对象的生物医学研究,以揭示研究因素(新药、新疗法等)对人体的作用、不良反应,或探索药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律等。目的是为了改进疾病的诊断、治疗和预防措施,或确认研究因素的有效性与安全性。从研究性质划分,临床试验一般属于前瞻性实验研究。

临床试验设计的特点、要素及原则

  1:临床试验的特点

  与一般的实验研究相比,临床试验具有如下特点:

  (1)必须符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则,即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。因此临床试验必须得到有关药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准,以及受试对象或者其亲属、监护人的知情同意

  (2)人既具有生物性又具有社会性,受试对象的主观因素、心理作用、精神状态是导致试验结果产生偏性的重要原因。

  (3)临床试验有更多的外来因素难以控制,特别是研究对象的同质性和依从性。研究者不能完全支配病人的行为,只能对病人提出一些要求,以避免干扰试验的行为或“失访”事件的发生。

  (4)为探索某种新的处理方法是否安全、有效,必须有一个共同遵循的试验方案,对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或者处理,不得因人而异。

  2:临床试验的要素

  临床试验设计遵循一般科学研究设计的基本原理,主要要素包括处理因素、受试对象和试验效应。

  (1)处理因素。一个临床试验至少要验证一种新的干预方法(处理因素)的有效性,根据试验目的临床试验可分为治疗性试验、预防性试验、诊断性试验等。绝大多数临床试验中的处理因素是药物或治疗手段,评价其安全性和有效性。处理明确处理因素外,还要控制非处理因素,否则会影响结果,产生混杂效应。常见的非处理因素有年龄、性别、病情、疾病分期等可能影响试验结果的混杂因素。

  (2)受试对象。在制定试验方案时,首先根据试验目的确定研究的总体,从样本的总体代表性、伦理学要求、病人参与临床试验的安全性、病人的依从性等方面确定受试对象纳入排除标准。由于地理位置、研究时间以及特定的研究者和医疗单位的医疗实践等因素影响,临床试验常采用多个不同地区的医疗单位同时选择受试对象,尽可能使受试对象能代表研究的总体人群,这种临床试验成为多中心试验。

  (3)试验效应。试验效应是指处理因素作用于受试对象产生的各种效应。在设计方案时需要明确定义与试验目的有本质联系的、能确切反映处理效应的观察指标作为主要指标,观察指标可分为定量指标、定性指标和等级指标,该指标也是临床试验样本量估计的重要参数之一。

  3:临床试验的原则

  01 对照原则

  在确定接受处理因素的试验组时,应同时设立对照组,以消除非处理因素产生的系统误差,从而把处理因素的效应分离出来。设立对照,应满足“均衡性”原则,需具备3个条件:
  ① 对等。除研究因素外,对照组具备与试验组对等的一切因素。
  ② 同步。对照组与试验组设立以后,在整个研究进程中处于同一空间和同一时间。
  ③ 专设。任何一个对照组都是为了相应的试验组专门设立的,不得借用文献上的记载或以往研究的、其他研究的资料作为本研究的对照组。

  常用对照组可分为4种:
  ① 空白对照。研究对象不施加干预,对照组处理因素为“空白”,这种对照形式在于反映试验对象在研究过程中的自身变化。
  ② 试验对照。将某个混杂因素设入对照组,此类对照与试验组更贴近,以衬托研究因素的主导作用。
  ③ 标准对照。采用现有的标准方法或者常规方法给对照组实施干预,以评价新方法的效果。  ④ 互相对照。不设立专门对照组,各试验组互为对照。

  02  随机化原则

  为了使试验组和对照组间大量不可控制的非研究因素的分布方面尽量保持均衡一致,统计学中采取的重要措施就是随机化。随机化贯穿于与研究设计与实施的全过程,具体体现在三方面:
  ① 抽样的随机。每个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同,即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。
  ② 分组的随机。每个研究对象被分配到试验组和对照组的机会相同。
  ③ 试验顺序的随机。每个研究对象先后接受处理的机会相同。

  常见的随机化方法有以下几种:

  ① 完全随机化。也称为简单随机化,直接对试验对象进行随机化,可通过抽签法、掷硬币法或者计算机生成伪随机数法来实现。样本量很大时可以保证对比组间处理因素以外的其他非处理因素的均衡,但样本量较少时容易出现非处理因素的不均衡。

  ② 分层随机化。分层随机化法是首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层(如年龄、性别、病情、疾病分期等),然后在每一层内进行随机化,最后分别合并为试验组和对照组。分层随机化可减小Ⅰ类错误,提高小样本(<400)试验的把握度;对组间样本分布的均衡性具有重要作用。但分层随机化只适用于2~3个分层因素,当分层因素较多时容易出现不均衡的情况。有文献报道,通常受试对象在100~200例之间、有2~3个分层因素、每个因素仅有2个水平时,应用分层随机化较恰当;当分层因素较多时各层所含的例数会变少,容易出现各组分层因素分布和组间例数的不均衡,影响分析结果。分层随机化分组的目的是使分组结果达到预想的例数分配,既适用于小样本又适用于大样本。

  ③ 区组随机化。区组随机化分组也称为均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。一般先将所有受试者按进入试验的时间顺序(或其他因素)划分为n个区组,每个区组内的人数(区组长度)一般是组数的偶数倍,再分别将每个区组内的受试者进行完全随机化。区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,比如同一时段入组的研究对象、批号相同的试剂、体重相近的受试者等。区组长度(block length)是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元,即区组中对象的数目。区组的长度不宜太小,太小则形成不随机,一般区组的长度至少要求为组数的2倍以上。区组的长度也不宜太大,太大易使分段内不均衡。如果只有两个组别(试验组和对照组),区组的长度一般可取4~8,如果有4个组别则区组的长度至少为8。区组长度还与试验的疗程长短有关,对于疗程较短的疾病,患者入组快,结束快,区组长短影响不大。而对于疗程比较长的疾病,区间长度不宜过大。区组随机化可保证随机分组后各组的例数相同,并保证在不同的试验阶段进行期中分析时,各组例数亦保持相同。

  ④ 分层区组随机化。分层区组随机化是将区组随机化和分层随机化相结合的一种随机化方法,相对来说是一种比较理想的随机化方法,也是目前临床试验中使用最多的随机化方法。分层有助于层内的均衡性,同时还考虑分段,即区组随机地安排受试者,这将有助于增加每个时段的可比性,当受试者的入组随机时间有所变化时,按分段的安排可使每个分段内试验组与对照组的样本大小安排完全符合试验方案的要求。但是,分层区组随机化只能在影响因素(分层因素)比较少(<3)时保证组间均衡性,当影响因素多时各层所含的例数会变少,也容易出现各影响因素分布和例数的不均衡。

  ⑤ 动态随机化。动态随机化指在试验随机分组的过程中,每位受试者分到各组的概率不是固定不变的,而是根据一定的条件进行调整的方法,它能有效地保证各试验组之间例数和某些重要的预后因素接近一致。常见的动态随机化有偏性掷币法和瓮法、反应调整随机化、最小化方法、动态均衡随机化方法等。目前,动态随机化在临床试验中的应用还很少,主要原因可能是试验过程中管理的工作量增加,以及对应用传统统计方法进行分析的有效性有疑问。在国外,动态随机化已开始应用于实际研究,并被誉为临床试验的“白金标准”。

  03 重复原则

  重复是指研究的试验组和对照组应有一定数量的重复观测,即试验单位要达到一定的数量。通俗的讲,重复原则的主要体现在对样本含量的要求。重复的意义在于通过对观测指标进行多次重复测定,估算试验的随机误差,描述观测结果的统计分布规律。这样就避免了把个别情况认为成普遍情况,把偶然性或者巧合性的现象当成必然规律,以致于将试验结果错误地推广到群体。关于样本含量的影响因素及计算方法涉及到数据类型、指标间差值、变异度、相关程度、研究设计质量、设计方法、各组例数分配、α和β水准等,根据实际情况具体计算。

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