生物等效性试验受试者招募困境与解决方法

　　摘要：受试者招募是生物等效性试验中相互关联且尤为重要的部分，但目前却存在招募工作主要由招募公司/中介完成、招募过程难以监管、某些受试者为获得试验补偿隐瞒试验史、过敏史、病史等问题。产生这些问题的原因包括：社会大众对临床试验的偏见所致的受试者招募困难；生物等效性试验的特殊性等。一方面，消除大众偏见、鼓励临床试验机构自行进行招募工作、出台相关有效政策规范受试者招募过程是解决目前存在问题的有效方式；另一方面，在试验过程中良好的受试者管理可以在保障受试者权益的基础上提升患者依从性，提升受试者参与意愿，减轻受试者招募压力。

　　根据2007年《药品注册管理办法》（局令第28号）规定：生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。目前，在我国政策和法规指导下，生物等效性试验在全国各个药物临床试验中心陆续开展，试验的受试制剂是在市面上已经销售的仿制药和申请上市的仿制药，参比制剂是规定的原研药，旨在比较仿制药在生物利用度方面是否与原研药具有统计学一致性。

　　通常情况下，生物等效性试验受试者为18～45岁的健康人，根据试验需要在参加试验期间会有不同的住院期，住院期间不能离院，统一饮食，按时完成采血，在试验结束后可以获得一定补偿金。如何招募和管理受试者是开展生物等效性试验的重要部分。受试者保护起始于招募，贯穿筛选、试验、出组、随访全过程管理，本文将从伦理角度分析目前受试者招募与管理存在的问题，探讨合理可行的解决方案，供申办方和临床试验机构参考。

　　1 受试者招募

　　1.1 招募存在的问题及原因分析

　　第一，招募存在问题的原因。

　　生物等效性试验受试者的特殊性、社会大众对临床试验的偏见是受试者招募出现问题的主要原因［1］：生物等效性试验的特殊性。生物等效性试验招募的对象通常为18～45岁之间的健康人，受试者人数根据药物性质（变异性）通常在18～34人之间；受试者为参加试验会花费较长时间进行筛选、住院和随访； 完成试验之后可以获得一定补偿金；参加生物等效性试验的受试者当前多为时间灵活的大学生和自由职业者［2］。健康人参加临床试验多是为了补偿金，能够在1～2个月内获得4000～10000元对于没有固定职业的人群和学生而言是十分可观的。有些人为了能够参加试验获得补偿金，向研究者隐瞒所患有的疾病和疾病史、试验史，以及吸烟等不良生活习惯，甚至为了通过体检对尿液稀释、使用他人尿液，或请其他人代为体检等。

　　大众对于临床试验的偏见是受试者招募的障碍。目前对于临床试验的认知，大部分人认为参加临床试验就是去做“小白鼠”。了解并且愿意参加临床试验的健康人十分有限，若健康人有参加临床试验的意愿有时也会受到家人、朋友的劝阻，给受试者招募造成困难。

　　第二，招募存在的具体问题。

　　基于上述两个原因，招募过程中存在的问题有: 临床试验机构招募困难，多依靠招募公司进行招募，以利益驱使的招募活动影响受试者权益和试验科学性；招募过程缺乏有效的监管；受试者为获得补偿金隐瞒身体健康状况，给自身和试验结果的科学性带来风险。

　　临床试验开始于受试者招募，招募工作需要花费大量的人力、物力和时间，经资质认定的临床试验机构缺少人手，常通过招募公司/中介完成此项工作。尽管某些第三方招募公司受临床试验机构委托开展招募工作，并且经过相关专业培训［3］，但这些招募公司/中介的工作人员大多非医药相关专业，自身对临床试验和试验药物理解仍然十分有限，在招募过程中不能给潜在受试者全面解释临床试验的风险，只能单纯通过补偿金吸引潜在受试者报名临床试验，并以小金额补偿鼓励其参加临床试验筛选。若招募公司由申办方或合同研究组织（CRO）委托相关工作，一般会在完成试验后向招募公司按完成人数支付介绍费。如果受试者想要中途退出研究，一些招募公司为获得介绍费会从中劝说、诱惑，甚至言语威胁受试者迫使其继续参加试验，损害受试者合法权益。

　　为了提高筛选成功率获得更多介绍费，一些招募公司工作人员会示意潜在受试者在筛选期间隐瞒身体真实情况。例如，问诊时隐瞒试验史、病史、过敏史，测身高体重时在衣服口袋中增加负重，或早上多喝水提高尿常规合格率等。针对受试者招募困难的项目，招募公司甚至会给入组受试者增加补贴，以引诱潜在受试者参加。尽管在知情同意过程中，研究医生会告知参加研究可能面临的风险，但很多潜在受试者会被高额的补偿金吸引，为了经济利益而隐瞒自己的健康状况。这些无疑给潜在受试者的安全及健康带来了威胁，也提高了临床试验的风险。

　　根据《药物临床试验伦理审查指导原则》，伦理委员会在项目开展前进行伦理审查时，会对招募广告进行审查，针对生物等效性试验的招募广告，主要关注是否包含临床试验目的、研究方法、简要纳入排除标准、参加试验的可能受益及风险、申办方和研究者信息，以及联系人员信息等基本信息，还需包括受试者激励补偿信息等，是否存在隐瞒、诱惑、误导语言，广告张贴使用位置是否合理等［4］。

　　为了方便招募和宣传，通常会在招募广告上简要注明试验筛选、住院的时间。在实际操作过程中，研究者和伦理委员会无法监督招募公司在招募过程中是否使用经过伦理委员会批准的招募广告和招募手段。目前缺乏针对受试者招募过程的法规，也缺少相应的部门和机构对其进行监管，招募过程很难规范。

　　由于参加试验会花费较多的时间，因此生物等效性试验的潜在受试者多没有持续、稳定的收入，参加临床试验不需要专业知识和文化水平，且可以在较短时间内获得相对较多的收入，“职业受试者”也因此产生，他们通过各种途径获得全国的临床试验招募信息，有意选取补偿金高、试验周期短的项目报名参加。由于有多次参加临床试验的经验，对筛选、入住、试验、出组的流程了如指掌，有时为了获得补偿金，在筛选时有意隐瞒病史和参加过临床试验的事实，除了会给自身健康造成不利影响，也给临床试验机构和试验结果的科学性带来很大非预期风险。

　　临床试验受试者管理系统是目前使用较为广泛的管理系统，该系统会录入受试者参加临床试验的筛选、入组、出组情况，出于对受试者安全的考虑，一般在参加上一项临床试验出组后三个月内不得参加其他临床试验，因此使用该系统的临床试验机构在受试者筛选时，就可以看到该受试者近期是否参加过临床试验，保障其健康权益。但仍有部分临床试验机构不使用管理系统，很多“职业受试者”会挑选此类机构连续参加临床试验，以在短期获得更多补偿金。目前有多家公司构建的临床试验受试者筛选数据库，且不同中心使用的筛选数据库系统有所不同，不同公司的数据库尚未实现数据共享，因此在试验史筛选方面还存在一定漏洞。

　　1.2 针对招募问题可能的解决方案

　　解决问题需要从产生问题的原因入手，从消除公众对临床试验的偏见、引导公众以积极的眼光看待临床试验入手，如出台相关政策法规规范受试者招募过程、加强对受试者招募过程的监管。

　　第一，消除大众偏见，正向引导认知。

　　偏见产生于未知，让更多人了解临床试验，认识受试者在临床试验中的重要作用以及其权益保障。由临床试验主管部门通过权威媒体制作关于临床试验的专栏节目，全面解读临床试验的意义，参加临床试验的风险和获益，解读受试者保护的相关法规，向公众普及受试者权益的含义和内容，让公众全面、客观地了解临床试验，知道临床试验的合法性。

　　经资质认证的临床试验机构可通过微信公众号、医院官方网站等途径发布关于临床试验的科普信息，鼓励机构工作人员撰写并发布科普短文、视频等。伦理委员会可通过微信公众号、医院官方网站等途径发布关于受试者权益保护的内容和相关法律法规，让愿意参加临床试验的人了解自己在参加临床试验过程中的合法权利，让大众知道参加临床试验是有充分的、合法的保障。

　　各个层面的信息传播旨在更广泛地普及临床试验知识，加深公众对临床试验的认知，消除偏见。偏见消除需要极为漫长的过程，需要经过各方长期努力，才可以实现。

　　第二，鼓励临床试验机构自行完成招募工作。

　　临床试验机构可以授权专职人员负责受试者招募工作。构建并利用既往参加过临床试验的受试者管理系统，对仍有参加意愿的潜在受试者进行电话筛选。通过在学校食堂、商场等人流量大的地方进行招募广告发放，拓展潜在受试者库，对主动询问的人予以热心解答，构建信任、排除疑虑。对主动报名的潜在受试者首先进行一个简单的口头告知，主要内容为试验药物可能的风险以及参加试验所需花费的时间，如果对方仍愿意参加，可对基本信息进行初筛，满足要求的可通知其前来参加受试者筛选，有效提高筛选效率。

　　第三，出台相关规范政策，加强过程监管。

　　目前亟须出台与受试者招募的相关法规，对招募资质进行考核、定期培训，对招募过程进行规范，禁止非临床研究机构、研究机构非授权人员从事受试者招募工作。随着我国自主创新能力的提高，新药I期临床试验将逐渐增多，风险逐渐增加，受试者和潜在受试者权益保障的重要性将逐渐突显。

　　建议相关监管部门对临床试验受试者管理系统的安全性和数据存储的稳定性进行监管，保障受试者个人信息不外泄，系统能够持续稳定地为临床试验机构提供信息。

　　2 受试者管理

　　与Ⅱ、Ⅲ期临床试验不同，生物等效性试验常集中筛选、入住、服药、采集样本、出院，受试者管理尤为重要。良好的受试者管理可以提升受试者依从性，提高受试者再次参加临床试验的概率，从另外一个角度减轻了受试者招募的压力。为了实现良好的管理，研究者不仅需要有科学和严谨的态度，还应站在受试者的角度考虑建立好每个环节的具体管理措施。

　　2.1 试验现场有序管理

　　受试者筛选期秩序管理。参加筛选的人数常较多，知情同意常采用先集体知情后个人知情的方式［5］，受试者在登记后知情同意之前会等待较长时间。研究机构可以在等待区以视频播放的方式介绍与试验相关的流程、注意事项［6］，与受试者权益相关信息，试验场所安全注意事项和突发紧急情况逃生路线，临床试验和受试者参与重要性等内容，一方面减少等待的焦急情绪，另一方面可以让受试者充分了解临床试验。在筛选场所张贴明显指示标志，必要时可由临床协调员指引、维护现场秩序，保证筛选过程安全有序进行。

　　以科学严谨的角度，筛选期要谨防职业受试者。问诊时对于病史、吸烟、饮酒习惯需进行巧妙提问；在收集尿液样本时注意样本是否被稀释，是否有可能使用他人尿样等问题；进行实验室检查、心电图、影像学检查时通常与普通患者一起，因此在排队等待检查的过程中要提防受试者更换。在简要知情告知后使用身份证在受试者数据库中对试验史进行筛查，筛查时除了使用软件自带的证照比对以外，还需要研究者进行人工比对，防止有受试者冒用他人身份参加临床试验。

　　入住及住院期流程管理。受试者在入住时仍需进行身份比对，防止冒名顶替他人参加临床试验的情况发生。入住后在住院期受试者活动空间有限，饮食统一安排，并且需要定时监测生命体征。为保证受试者在住院期间有较好的体验，除了需要有一些娱乐设施，例如益智棋类、书籍、网络等，还需要研究人员适时的关心受试者，对受试者提出的与医疗相关的问题尽可能解答；同时需要关注受试者之间的人际关系，必要时可从中协调，营造一个良好的氛围。

　　2.2 网络线上信息管理

　　微信已成为日常生活中常用的网络线上沟通工具，在临床试验的实际工作中，为方便与受试者进行准确的信息沟通，建立微信群已非常普遍，并贯穿试验整个过程。通常在筛选期开始之前建立筛选群，在筛选完成之后建立入组群。筛选群通常用以公布筛选时间和筛选结果，以及参加筛选时的注意事项（是否需要禁水、禁食等），筛选完成后可解散，存在时间较短，但人数较多。筛选完成后的入组群主要为了公布住院时间、入住注意事项、试验期间和随访返院注意事项［7］以及完成试验后酬金发放情况等，该类型微信群存续时间较长。微信群管理者侧重维护群内人员言论，防止群内成员恶意添加其他受试者产生不良后果，谨防招募中介入群扰乱群内秩序。建立微信群的目的是为了及时、准确地告知试验相关信息，方便受试者安排个人时间，提高依从性和试验体验感，在管理过程中要注重受试者隐私保护，可提示群内受试者注意个人信息保护，切勿随意添加陌生人为好友，切勿随意泄露给他人。

　　微信作为信息公布平台，是良好的受试者招募和管理的工具，恰当地使用和管理可以提高效率，帮助临床试验有序、严谨地进行。

　　3 总结

　　高质量的招募能够减轻筛选工作量，增加受试者依从性，提高临床试验质量。对受试者的高质量管理，使得有更多受试者愿意到该试验机构参加临床试验。研究者良好的态度、密切的关注、适时的关心都会给受试者带来一个良好的印象，使一些受试者在试验间隔期过了之后还愿意在该中心参加临床试验。受试者和试验机构的双向了解加深了彼此的信任，使试验开展得更为顺利。受试者招募目前存在的问题需要政府监管部门、研究中心、申办方等多方协作，协同信息专家、计算机专家共同解决。