注射用透明质酸钠和重组类胶原蛋白复合溶液医疗器械产品注册技术审评报告(普丽妍)

一、产品概述

　　(一)产品结构及组成

　　该产品由预灌封玻璃注射器和封装在注射器中的复合溶液组成。复合溶液由透明质酸钠(32mg/mL)、重组类胶原蛋白(8mg/mL)、注射用磷酸盐缓冲体系和注射用水组成。产品采用无菌加工技术生产。一次性使用，货架有效期2 年。

　　(二)产品适用范围

　　本产品适用于真皮层的注射，以改善面颊部平滑度。

　　(三)型号/规格

　　1.0mL、2.0mL

　　(四)工作原理

　　产品注射后对细胞、组织起物理支撑作用，改善面颊部平滑度，实现短期持续的效果。

二、临床前研究概述

　　(一)产品性能研究

　　1.产品技术要求研究

　　产品技术要求研究项目如表1 所示。

　　表1 产品技术要求研究摘要

序号	研究项目		注册检验结论
1	复合溶液	外观	符合规定
2		装量	符合规定
3		推挤力	符合规定
4		渗透压	gg符合规定
5		透明质酸钠的特性黏数	符合规定
6		动力黏度	符合规定
7		剪切黏度	符合规定
8		紫外吸收	符合规定
9		pH值	符合规定
10		重组类胶原蛋白含量	符合规定
11		透明质酸钠含量	符合规定
12		重组类胶原蛋白的分子量	符合规定
13		透明质酸钠的重均分子量及分子量分布系数	符合规定
14		重金属总量及微量元素	符合规定
15		炽灼残渣	符合规定
16		乙醇残留量	符合规定
17		环氧乙烷残留量	符合规定
18		等电点	符合规定
19		外源性DNA残留量	符合规定
20		酵母蛋白质残留量	符合规定
21		肽图	符合规定
22		末端氨基酸序列	符合规定
23		重组类胶原蛋白的纯度	符合规定
24		甲醇残留量	符合规定
25		无菌	符合规定
26		细菌内毒素	符合规定
27		溶血性链球菌溶血素	符合规定
28	预灌封注射	外观	符合规定	29	器组合件性能	刻度标尺	符合规定
30	无泄漏	符合规定
31	活塞与注射器针管的配合性	符合规定
32	活塞与推杆的配合	符合规定

　　2.产品性能评价

　　该产品性能研究主要包括：

　　一般性要求：外观(可见异物)、装量、体外降解、无菌。

　　物理性能要求：推挤力、渗透压、透明质酸钠的特性黏数、动力黏度、剪切黏度、紫外吸收、热稳定性。

　　化学性能要求：pH值、重组类胶原蛋白含量、透明质酸钠含量、重组类胶原蛋白的分子量、透明质酸钠的重均分子量及分子量分布系数、重金属总量及微量元素、炽灼残渣、乙醇残留量、环氧乙烷残留量、等电点、外源性DNA残留量、酵母蛋白质残留量、肽图、末端氨基酸序列、重组类胶原蛋白的纯度、甲醇残留量、细菌内毒素、溶血性链球菌溶血素、氨基酸序列确认、肽段覆盖率、电泳图型、氨基酸异质性分析、圆二色(CD)光谱、红外光谱分析、拉曼光谱、微量差示扫描量热谱、蛋白酶敏感性分析、残余抗生素含量、肽聚糖、碳水化合物结构、分子变异体、粘弹性能、透明质酸钠红外光谱、液相层析图谱。

　　注射器部件性能：无泄漏、活塞与外套的配合性、活塞与芯杆的配合、鲁尔接头、器身密合性、活塞与推杆的配合性、

　　外套与活塞组件的配合。

　　开展了细胞功能性研究、体内降解、代谢研究。

　　重组类胶原蛋白原材料参照《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》提供了适用的原料性能研究资料。

　　(二)生物相容性

　　该产品属于无源植入器械，通过注射方式植入人体面部真皮层，与人体的组织/骨持久接触，依据 GB/T 16886系列标准进行生物相容性评价，生物学评价终点包括：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、局部植入反应、遗传毒性、生殖毒性、致癌性。综上，产品限定剂量下单次治疗/单个疗程使用的生物学风险可接受。

　　(三)生物安全性研究

　　该产品由真菌发酵法制备的重组类胶原蛋白及发酵法制备的透明质酸钠组成，申请人提供了生物安全性研究资料。

　　关于免疫毒性，申请人提供了重组类胶原蛋白的免疫毒性试验报告。

　　(四)灭菌

　　该产品采用湿热灭菌、过滤除菌及无菌加工过程控制产品无菌。提交了无菌验证报告。

　　(五)产品有效期和包装

　　产品货架有效期为 2年。申请人提供了货架有效期验证报告，验证方式为加速及实时稳定性试验，包括产品稳定性、包装相容性及密封完整性、模拟运输及模拟运输后产品性能验证资料。

　　(六)动物试验

　　采用非损伤模型及损伤模型，针对申报产品的作用机理进行了研究。

　　该产品开展了大鼠试验评价局部植入反应及降解情况;开展了一般情况、皮肤评分、皮肤弹性、羟脯氨酸含量、Masson染色、HE染色、天狼猩红染色、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白免疫组化染色、皮肤组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白 mRNA的表达分析、Weigert染色、扫描电子显微镜(SEM)等研究。观察了肺、肝、肾、脾、肌肉等组织的病理学结果。

　　采用同位素标记，开展了大鼠体内降解代谢研究。

三、临床评价概述

　　申请人选择临床试验路径进行临床评价，临床试验的目的为评价申报产品在临床使用的安全有效性。临床试验的设计为前瞻性、多中心、随机对照的优效性，对照组为无治疗组。临床试验在3家临床机构开展，计划入组262例，实际入组260

　　例受试者，其中，FAS集试验组 131例，对照组 129例;PPS集试验组130 例，对照组129 例;SS集试验组131 例，对照组129例。

　　临床试验的主要有效性评价指标为末次注射后 4周皮肤状态改善率(定义：受试者末次治疗后4周的ASRS评分较基线减少等级>1，皮肤状态改善率=(ASRS评分改善的病例数/总例数)*100%)。次要评价指标：末次治疗后12 周皮肤状态ASRS评分(盲法);末次治疗后4 周、12 周皮肤细纹AFLS 评分(盲法);末次治疗后4周、12周面部整体GAIS评分(盲法);末次治疗后4周、12周受试者面部GAIS评分;末次治疗后4周、12周现场研究者用多功能皮肤测试仪的皮肤干燥度评价;末次治疗后4 周、12 周研究者和受试者进行肤色暗沉改善度评价;末次治疗后4 周、12 周受试者满意度评价。安全性评价指标不良事件及严重不良事件发生率。

临床试验结果：

　　主要有效性评价指标：FAS集中末次治疗后4周皮肤状态改善率，其中试验组为93.1%，对照组为4.7%，两组改善率差值及95%CI 为88.5%(80.1%，92.9%);PPS 集中试验组为93.1%，对照组为4.7%，两组改善率差值及95%CI为88.4%(80.1%，92.9%)，试验结果达到了优效性设定。

　　次要评价指标：1.末次治疗后12 周皮肤状态ASRS评分：试验组为87.8%，对照组为2.3%;2.末次治疗后4 周、12 周的皮肤细纹AFLS评分：试验组分别89.3%、84.7%，对照组分别为2.3%、3.1%;3.末次治疗后4 周、12 周面部整体GAIS 评分：试验组分别为 100.0%、97.7%，对照组分别为0.0%、7.8%;4.末次治疗后4周、12周受试者面部GAIS评分：试验组分别为97.7%、93.9%，对照组分别为0.8%、0.8%;5.末次治疗后4 周、 12周现场研究者用多功能皮肤测试仪的皮肤干燥度评价：试验组分别为94.7%、92.4%，对照组分别为65.1%、79.1%;6.末次治疗后4 周、12 周研究者和受试者进行肤色暗沉改善度评价：试验组分别为 93.9%、89.3%，对照组分别为 0.0%、5.4%;7.末次治疗后4 周满意度为87%，12 周受试者满意度为87%。

　　安全性评价指标：临床试验过程中共有 64 例受试者发生167 例次不良事件，主要为注射相关不良反应;严重不良事件试验组为2.3%，对照组为1.5%，未见与器械相关的严重不良事件。综上，申请人提供的临床评价资料符合目前的临床审评要求。

四、产品受益风险判定

　　该产品的临床主要受益为：用于真皮层的注射，以改善面颊部平滑度。该产品的临床主要风险为：注射部位可能会出现红斑、水肿、疼痛、瘀点/瘀斑、瘙痒等反应。

　　根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，该产品单疗程使用为适用人群带来的受益大于风险。但为保证用械安全，基于对主要剩余风险的规避，在说明书中提示以下信息。

　　(一)注意事项

　　1.产品禁忌证

　　(1)本产品用于成人，孕妇、哺乳期及备孕期妇女禁用。

　　(2)切勿将本产品注射入血管。

　　(3)儿童不宜使用本产品。

　　(4)禁止将本产品用于凝血机制异常的患者。

　　(5)拟注射部位存在开放性创面或活动性皮肤病、炎症、感染及相关疾病的部位，或其邻近部位禁止使用本产品。

　　(6)本产品不能注射到已有皮肤植入物的区域，以免引起临床试验中未测试的植入物相互反应。

　　(7)本产品不适用于有严重过敏或自体免疫病史或肿瘤病史的患者。

　　(8)本产品不适用于对胶原蛋白、透明质酸钠和局部麻醉药(如利多卡因等)过敏的患者。

　　(9)本产品不适用于隆胸或作为骨、韧带、肌腱或肌肉等部位的植入物。

　　(10)禁止用于静脉注射。

　　(11)本产品不适用于瘢痕体质或有增生性瘢痕史者。

　　(12)本产品不得超适用范围使用。

　　2.注意事项

　　(1)拆开外包装前请检查产品规格型号、有效期及批号、外包装的完整性。由于材料的特殊性，每个独立包装仅供一个人一次性使用。

　　(2)本产品封装在预灌封注射器内。本品属于三类植入材料，请仔细阅读说明书后谨慎使用。产品不需要再次灭菌，在外包装完整的情况下，有效期内拆封即可使用。如包装变形、破损，禁止使用。

　　(3)本产品如发现混浊或沉淀，禁止使用。

　　(4)本产品的无菌初包装为注射器，注射器外表面为非无菌状态。

　　(5)皮内注射的操作方法本身存在感染的风险，因此在注射之前应进行局部消毒处理，注射过程必须严格遵守外科治疗无菌操作规定。

　　无菌操作的注意事项如下：

　　a.手术室需提前清洁消毒，减少人员流动，手术台面用消毒液擦拭;

　　b.使用独立包装的无菌器械，并在有效期内开封，避免接触非无菌物品;

　　c.医生操作前彻底洗手，佩戴无菌手套、口罩及帽子，手套污染后立即更换;

　　d.注射部位消毒后避免再次触碰该处皮肤。

　　(6)本产品治疗的效果受皱纹本身性质和个人的体质差异因素影响。

　　(7)本产品在使用后或未用完后或超出有效期，应按医疗废弃物处理，不得再次灭菌或使用于其他患者。

　　(8)本产品与其他植入材料联合使用的安全性未经证实。

　　(9)使用后一周内禁止饮酒，桑拿，吸烟。

　　(10)术后不要涂抹含刺激性成分的化妆品。

　　(11)期望值过高的患者不宜使用本产品。

　　(12)出血障碍者或者服用血液凝固剂者慎用。

　　(13)本产品使用时应符合国内相关的临床诊疗规范和专家共识，尽量避免在已知有重要血管的解剖位置进行注射;可选取一次性使用无菌注射针(九针，32G)进行注射;避免在同一区域内多次穿刺;注射后及时按压止血;术中随时观察患者反应和局部皮肤的变化，如有异常及时停止注射。

　　(14)女性月经期不宜注射本产品，建议推迟注射。

　　(15)正确保存温度为 2~8℃,请勿置于冷冻库和冰箱出风口处。

　　3.使用方法

　　(1)本产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用。

　　(2)医生须评估本产品是否适合患者使用，是否需要采取麻醉的方法来缓解疼痛。患者应被告知产品适用范围、治疗预期结果、治疗前后注意事项、禁忌证以及可能发生的不良反应。

　　注射前，产品必须先平衡至室温。注射部位表面可以外涂麻醉膏，注射前必须用消毒剂进行消毒。注射应在手术室进行，产品在手术室使用时方能打开包装。

　　(3)本产品与已取得医疗器械注册证的电子注射设备、一次性使用无菌注射针配合使用。一次性使用无菌注射针可选择九针，32G 规格。采用矩阵注射技术，建议控制注射深度为0.5-1mm，注射量具体应根据医生对患者评估进行调节。

　　(4)本产品单个疗程包含连续3次注射，每次注射间隔4周。单部位单次最大注射剂量0.0222mL，单次个体总量不超过4mL，单个疗程累计最大剂量不超过12mL。本产品多个疗程的

　　安全性有效性未经验证，仅限单个疗程使用，最多注射 3次，不得进行多疗程使用。

　　(二)警示信息

　　1.严重免疫系统疾病的人群，可能对本产品产生免疫反应。例如：类风湿性关节炎、全身性硬化症等患者，医师须审慎评估使用。

　　2.本产品须谨慎使用于正在进行免疫抑制治疗的患者。

　　3.本产品仅批准用于单个疗程。多个疗程、远期使用、与其他注射填充剂等产品联合应用的安全有效性未经验证，相关风险未知。