对于多重呼吸道病原体核酸检测试剂,甲乙型流感病毒检测试剂同时有单独指导原则，该如何参考？

　　企业在做多重呼吸道病原体核酸检测试剂注册申报的时候经常会碰到一个现实问题，就是产品里面既有甲型流感病毒和乙型流感病毒这些有单独指导原则的病原体，又有其他病原体，这时候该参考哪些指导原则来写技术资料。这个问题关系到产品的技术指标和注册申报的合规性，很多研发部门和注册部门都会讨论，主要是想把各种指导原则的要求都考虑到，让监管部门能够全面了解产品的情况。从监管部门这些年对呼吸道病毒核酸检测产品的技术审评情况看，判断一个产品的技术资料是不是完整，关键还是要看指导原则参考得对不对，不能简单地说只参考多重试剂指导原则或者只参考专用指导原则，得把两者结合起来才能把问题说清楚。

呼吸道病毒多重核酸检测试剂注册审查指导原则的要求

　　目前关于呼吸道病毒核酸检测的指导原则包括《呼吸道病毒多重核酸检测试剂注册审查指导原则》以及针对特定病原的专用指导原则如《流行性感冒病毒核酸检测注册审查指导原则》(2023年修订版)。《呼吸道病毒多重核酸检测试剂注册审查指导原则》是针对同时检测多种呼吸道病毒的产品制定的通用要求，这个指导原则主要关注的是多重检测方法的设计验证、交叉反应、临床评价这些内容，特别是多个病原体同时检测的时候会不会相互干扰，不同病原体的检测灵敏度会不会有差异。对于多重检测试剂来说，通常要求检测的病原体数量不能太多，一般建议在10种以内，这样能保证每个病原体的检测性能都符合要求。临床样本类型方面，指导原则一般要求用咽拭子、鼻拭子或者鼻咽拭子这些常用的呼吸道样本，临床试验的样本量也有明确规定，阳性样本通常要求每个病原体至少100例，阴性样本至少200例，这样才能保证评价的可靠性。

流行性感冒病毒核酸检测注册审查指导原则2023年修订版的特殊要求

　　对流感病毒检测试剂的具体要求在参考多重试剂指导原则的同时，亦应参考最新发布的专用指导原则要求。《流行性感冒病毒核酸检测注册审查指导原则》(2023年修订版)是专门针对流感病毒检测试剂制定的，这个指导原则对流感病毒的检测有更详细的规定。比如在型别检测方面，要求甲型流感病毒至少要检测H1N1和H3N2两个亚型，乙型流感病毒至少要区分B/Victoria和B/Yamagata两个系，这样能更好地满足临床分型的需求。灵敏度方面，流感病毒检测试剂的检出限通常要求达到每毫升1000个拷贝或者更低，这个要求比一般呼吸道病毒检测试剂更严格一些。临床评价方面，流感专用指导原则还要求与已经上市的流感病毒检测试剂进行对比研究，对比的样本量通常要求不少于300例，其中每个亚型或系的样本不少于50例，这样才能充分证明产品的性能。

甲型乙型流感病毒呼吸道合胞病毒核酸检测试剂的指导原则参考方式

　　如甲型/乙型流感病毒/呼吸道合胞病毒核酸检测试剂，其中甲乙流核酸检测的型别要求等可参考《流行性感冒病毒核酸检测注册审查指导原则》(2023年修订版)，同时整体满足多重检测试剂通用指南要求。这个产品包含三个病原体，其中甲型和乙型流感病毒有单独的指导原则，呼吸道合胞病毒没有单独的指导原则。在这种情况下，企业在写技术资料的时候，首先要明确产品的整体框架要符合《呼吸道病毒多重核酸检测试剂注册审查指导原则》的要求，包括多重检测方法的设计、临床评价方案、交叉反应研究这些内容都要按照多重试剂指导原则来写。对于甲型和乙型流感病毒的部分，型别检测的要求就要参考流感专用指导原则，甲型流感要能检测H1N1和H3N2亚型，乙型流感要能区分B/Victoria和B/Yamagata系，检出限、临床对比这些要求也要按照流感专用指导原则来做。呼吸道合胞病毒这部分因为没有单独的指导原则，就按照多重试剂指导原则的通用要求来写，包括灵敏度、特异性、交叉反应这些指标都满足通用要求就可以了。

专用指导原则与通用指导原则的结合使用

　　注册申请人在做多重呼吸道病原体核酸检测试剂的时候，要把专用指导原则和通用指导原则结合起来用。首先得判断产品里包含的病原体哪些有单独的指导原则，哪些没有单独的指导原则，有单独指导原则的就要把专用指导原则的特殊要求都考虑到。比如产品里面包含流感病毒、肺炎支原体这些有单独指导原则的病原体，就要把这些病原体的型别检测、灵敏度、临床对比这些特殊要求都列出来，在技术资料中逐项说明是如何满足这些要求的。对于没有单独指导原则的病原体，就按照多重试剂指导原则的通用要求来做，通用要求中已经明确的内容，比如交叉反应、精密度、稳定性这些研究，就不用重复说明。企业在写技术资料的时候，最好列一个对照表，把指导原则的要求和企业如何满足这些要求对应起来，这样监管部门审评的时候能够清楚地看到每个要求都得到了满足。同时要注意指导原则的版本，特别是专用指导原则经常会有更新，比如流感病毒检测试剂的指导原则2023年就做了修订，企业一定要参考最新版本的指导原则要求，不能还用旧版本的内容来写资料。