经导管三尖瓣置换及修复系统临床试验技术审评要点（征求意见稿）

　　本审评要点旨在指导注册申请人对经导管三尖瓣置换及修复系统开展临床试验，同时也为技术审评部门审评经导管三尖瓣置换及修复系统临床评价资料提供参考。

　　本审评要点是对经导管三尖瓣置换及修复系统临床试验的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本审评要点是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本审评要点。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本审评要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本审评要点适用于常规设计的经导管三尖瓣置换及修复系统，经导管三尖瓣置换系统通常由人工三尖瓣瓣膜及三尖瓣瓣膜输送系统两部分组成。其中经导管人工三尖瓣瓣膜由支架、编织环、阻挡件、瓣叶、锚定针和缝合线组件组成;经导管人工三尖瓣瓣膜输送系统包括瓣膜输送器和瓣膜装载器，瓣膜输送器由Tip头、导丝管、锚定组件、连接件、外鞘管、功能手柄和注液管组成，瓣膜装载器由旋转柄、压缩组件、后压缩件、短圈套件和长圈套件组成。经导管三尖瓣修复系统由三尖瓣夹及三尖瓣夹输送系统两部分组成。其中三尖瓣夹由夹合部件、锚定部件组成。

　　该类产品临床用于改善无需同期行左侧瓣膜手术(二尖瓣修复或置换、主动脉瓣置换)，即需三尖瓣孤立性手术、重度三尖瓣反流患者的健康状态，且这些患者为65岁以上、使用最佳药物治疗无效、经心脏团队评估适宜进行三尖瓣置换或修复。该产品分类编码为13-07-06，管理类别为Ⅲ类。

二、临床试验的基本要求

　　(一)可行性试验

　　若申报产品采用全新材料、设计、结构情况下，应开展可行性试验，建议采用前瞻性的小样本研究，对产品设计的安全性和性能进行初步评估，然后根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

　　申请人需结合现行诊疗指南和产品适用人群考虑入选和排除标准的制定，观察指标建议包括全因死亡、即刻器械成功率(无中度以上瓣口反流，无中度以上瓣周漏)及手术成功率。样本量一般10-30例，在可行性研究过程中，出现失败病例时应即时进行分析，以确认是否可继续研究。可行性试验结束后，应对数据进行分析评估，为进一步设计临床试验方案(确证性试验或重新开展可行性试验)提供依据。可行性试验中如出现不良事件时需按相关规定处理。可行性试验应设计合理的随访时间，建议在开始确证性试验后应继续随访至不少于1年。

　　(二)确证性试验

　　申办者在开展确证性试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：

　　1.临床试验设计类型：需开展随机对照临床试验确认产品的有效性，以使用最佳药物治疗为对照组，试验组在最佳药物治疗基础上进行三尖瓣置换或修复，采用优效性设计。产品的安全性可采用单组目标值设计进行确认。

　　2.入选排除标准：根据试验器械预期使用的目标人群，综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，确定入选排除标准。入选患者需严格限定为最佳药物治疗无效的、经心脏团队评估适宜进行三尖瓣置换或修复的重度三尖瓣反流患者，并根据国内外诊疗指南，设立具体要求。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素(如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等)予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

　　入选标准可以从以下方面考虑：年龄、重度三尖瓣反流、外科手术风险、左心室射血分数、纽约心功能分级、右心情况、三尖瓣解剖结构、肺动脉压、患者症状、用药情况、合并疾病等。

　　排除标准可以考虑：既往手术史、瓣膜解剖结构或钙化情况、介入手术入路血管情况、心脑血管病史、血流动力学、起搏器植入情况、严重未控制的高血压、合并其他瓣膜疾病等。

　　3.主要评价指标：

　　主要有效性指标为复合指标，包括术后12个月三尖瓣反流中度以下的患者比例、受试者堪萨斯心肌功能评分、纽约心功能评分和6分钟步行距离较基线改善30m以上的患者比率情况。

　　主要安全性指标：主要安全性终点包括试验组30天主要不良事件(MAE)发生率和术后12个月的全因死亡率。

　　4.次要评价指标

　　(1)手术成功率;

　　(2) 植入瓣膜性能(术中、术后10天内、术后30天、6个月及12个月心脏超声，检测瓣膜启闭状况，瓣口反流、跨瓣压差情况);

　　(3)术后心脏功能评价(心功能分级：30天、6个月及12个月心脏功能状况;

　　(4)右心功能评价：术后10天内、术后30天、6个月及12个月经胸心脏超声评价右心室功能);

　　(5)6分钟步行距离(术后30天、6个月及12个月);

　　(6)术后生活质量评价(术后30天、6个月及12个月)。

　　5.次要安全性评价指标

　　(1)器械成功率;

　　(2)手术成功率;

　　(3)三尖瓣反流程度改善率(反流程度至少降低1级)(术后6个月及12个月);

　　(4)纽约心功能分级改善率(术后6个月及12个月);

　　(5)堪萨斯心肌功能评分改善情况;

　　(6)6分钟步行距离改善情况;

　　(7)主要不良事件发生率(术后30天、3个月、6个月及12个月);

　　(8)输送系统性能评价。

　　6.样本量估算

　　临床试验样本量采用主要安全性指标和主要有效性指标分别计算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。有效性确证试验采用RCT设计进行验证，可采用1:1或2:1随机分配入组。

　　申请人可检索同类产品临床试验情况、临床标准治疗方法下的患者临床数据等，开展荟萃分析，结合申报产品的适用人群、适应证等，制定主要安全性指标的目标值。

　　7.临床随访时间

　　主要有效性评价指标随访12个月，主要安全性评价评价指标随访30天和12个月。次要有效性、次要安全性评价指标可依据临床试验方案在不同随访时间点开展随访，如术后出院前、术后10天内术后30天内、3个月、6个月、12个月等。

　　8. 临床试验数据统计方法

　　临床试验数据应完整记录并进行统计分析，具体统计方法可根据临床试验设计参考《医疗器械临床试验设计指导原则》中相应内容。

三、参考文献

　　[1] 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease.

　　[2]2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart

　　[3]左心瓣膜术后三尖瓣反流诊疗中国专家共识2022

　　[4] 医疗器械临床试验设计指导原则(2018年第6号)