经导管主动脉瓣膜系统临床决策技术审评要点（征求意见稿）

　　本审评要点旨在指导注册申请人为经导管主动脉瓣膜系统临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本审评要点是对经导管主动脉瓣膜系统是否需考虑开展临床试验的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本审评要点是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本审评要点。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本审评要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　根据产品功能和预期用途，经导管主动脉瓣膜系统(Transcatheter Aortic Valve System，TAVS)通常由生物瓣膜、输送系统、球囊扩张导管、导管鞘套件、压握器、充压泵等组成;生物瓣膜通常由猪/牛心包瓣叶、金属瓣架、瓣裙、缝线、显影标记等组成。

　　本审评要点适用于对经导管主动脉瓣膜系统进行临床评价时，是否需要开展临床试验的判定。

　　经导管主动脉瓣膜系统的适用范围分为如下三种情形：

　　(一)症状性重度主动脉瓣狭窄存在四种不同外科手术风险程度(不适合接受常规外科手术、外科手术高风险、中风险和低风险)，其适用范围分别为：

　　1.适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。

　　2.适用于经心脏团队评估为外科手术高风险的、症状性的重度钙化性自体主动脉瓣狭窄的患者。

　　3.适用于经心脏团队评估为有外科手术中等风险，适合进行经导管主动脉置换治疗的有症状的钙化性重度主动脉瓣狭窄的患者。

　　4.适用于经心脏团队评估为适合进行经导管主动脉置换治疗的有症状的钙化性重度主动脉瓣狭窄的患者。

　　(二)症状性重度主动脉瓣膜关闭不全的适用范围为：该产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、重度主动脉瓣膜关闭不全(重度主动脉瓣反流)、或同时合并主动脉瓣狭窄，不适合进行常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。

　　(三)主动脉瓣中瓣系统的适用范围为：该产品适用于因先前置入的外科生物主动脉瓣瓣膜衰败(狭窄、反流或二者均存在)导致的症状性心脏病，且经心脏团队结合评分系统评估为外科手术高风险或不适合接受常规外科手术(例如根据美国胸外科医师学会(STS)评分系统评估和其它STS未涵盖的临床并发症，预测30天死亡率≥8%)的患者，进行主动脉瓣瓣膜置换。

二、总则

　　在经导管主动脉瓣膜系统设计开发过程中，可采取多种方法实现设计确认，包括台架试验、动物试验、临床试验等。申请人可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》等，采用非临床验证资料、临床试验、已有临床数据等证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则。通常情况下，申请人可通过临床试验路径开展临床评价，在开展台架试验和动物试验的基础上，提供在境内或境外合法开展的临床试验数据作为产品安全性、有效性证据。

三、考虑因素

　　(一)经导管主动脉瓣膜系统属于临床使用具有高风险的第三类医疗器械，以下情形若不能通过非临床数据如台架试验和动物试验等证明产品安全性和有效性，原则上需要通过临床试验路径开展临床评价：

　　1. 申报产品适用范围或适用人群发生变化，如在“不适合接受常规外科手术置换瓣膜”人群的基础上增加“外科手术高风险”人群。

　　2. 申报产品的关键部件采用全新设计原理或作用机理，如全新瓣架设计结构。

　　3. 申报产品的关键部件采用特殊生产工艺，如瓣膜的处理工艺和瓣架的编织工艺发生变化。

　　4. 申报产品输送路径发生变化，如在已批准“经心尖入路(短鞘)”的基础上增加“经股血管入路(长鞘)”的入路方式。

　　5. 新增超出常规的规格型号。

　　(二)以下情形可考虑免于在境内开展临床试验：

　　1. 申报产品已在境外上市，申请人可按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提供申报产品境外临床试验数据，证明申报产品符合医疗器械安全和性能的基本原则。

　　2.申报产品在前代产品的基础上，未改变主动脉瓣膜，仅输送系统发生变化，且申请人可通过已有数据，如非临床研究数据、前代产品的境内或境外临床数据等，证明申报产品符合医疗器械安全和性能的基本原则。

　　注*：前代产品是指与申报产品属于同一注册申请人、具有相同适用范围且技术特征和生物学特性相似的产品，申报产品与前代产品为迭代关系。

　　3.增加常规规格的瓣膜尺寸。

　　4. 增加经导管主动脉瓣膜系统的配件，如主动脉瓣膜球囊扩张导管用于自体瓣膜的预扩张和/或人工瓣膜植入的后扩，增加显影标记物用于X射线下瓣膜的定位等。

　　5. 申报产品在前代基础上增加瓣裙高度或瓣裙从单层变双层设计。

四、决策是否需要开展临床试验的情况举例

　　(一)需要开展临床试验的情况

　　1.申请人拟申报“适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者”的适用范围，建议采用单组目标值或随机平行对照的试验设计，提供样本量有统计学意义的临床试验数据。

　　如申请人拟删除“年龄大于等于70岁的患者”，需根据适用范围宣称，额外补充年龄低于70岁患者的临床试验数据，并基于患者瓣膜全生命周期管理充分分析该人群的风险受益。

　　2. 申报产品已获批“不适合接受常规外科手术置换瓣膜患者”适用范围，如拟增加“外科手术高风险患者”的适用范围，申请人应提供样本量有统计学意义的临床试验数据，建议选取阳性对照器械或外科主动脉置换术(SAVR)为对照，采用随机、平行、对照、非劣效设计。

　　此外，申报产品拟同时申报“不适合接受常规外科手术置换瓣膜的患者”和“外科手术高风险患者”的适用范围，如“适用于经心脏团队评估为不适合接受常规外科手术置换瓣膜和/或外科手术高风险的、症状性的重度钙化性自体主动脉瓣狭窄的患者”。申请人可根据适用范围宣称提供样本量应有统计学意义的临床试验数据，建议选取阳性对照器械，采用随机、平行、对照、非劣效设计。

　　3. 申报产品已获批“外科手术高风险患者”的适用范围，拟增加用于“外科手术中风险患者”的适用范围，或申报产品已获批“外科手术中风险患者”的适用范围，拟增加用于“外科手术低风险患者”的适用范围。申请人需根据适用范围宣称提供样本量有统计学意义的临床试验数据。建议选取阳性对照器械或外科主动脉置换术(SAVR)为对照，建议采用随机、平行、对照、非劣效设计。

　　4.申报产品拟申报“重度主动脉瓣膜关闭不全”的适用范围，如“该产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、重度主动脉瓣膜关闭不全(重度主动脉瓣反流)、或同时合并主动脉瓣狭窄，不适合进行常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。”申请人需根据适用范围宣称提供样本量有统计学意义的临床试验数据，采用单组目标值或随机平行对照的试验设计。

　　5. 申报产品拟申报“经导管外科生物主动脉瓣中瓣(TAV-in-SAV)术式”的适用范围，如“该产品适用于因先前置入的外科生物主动脉瓣瓣膜衰败(狭窄、反流或二者均存在)导致的症状性心脏病，且经心脏团队结合评分系统评估为外科手术高风险或不适合接受常规外科手术(例如根据美国胸外科医师学会(STS)评分系统评估和其它STS未涵盖的临床并发症，预测30天死亡率≥8%)的患者，进行主动脉瓣瓣膜置换”，申请人需根据适用范围宣称提供样本量有统计学意义的临床试验数据，采用单组目标值或随机平行对照的试验设计。

　　6. 申报产品关键部件较前代产品发生材料变化、设计结构或作用机理的改变，如瓣膜材料由常见的“牛心包、猪心包”材料变更为“高分子材料”，又如瓣架设计结构(如网格形状、瓣架高度)，以及瓣架与瓣膜的固定方式变化引起的瓣架设计变化。以经导管高分子主动脉瓣膜系统为例，申请人需根据适用范围宣称提供样本量有统计学意义的临床试验数据。建议选取阳性对照器械为对照，建议采用随机、平行、对照、非劣效设计。

　　7. 申报产品的关键部件采用特殊生产工艺，如由“戊二醛溶剂保存生物瓣膜”变为“预装式干瓣”，又如瓣架的编织工艺(编织方法、金属丝数量和密度等)发生变化。以“预装式干瓣”为例，其与戊二醛湿瓣的差异不仅在于保存和处理方式，更涉及瓣膜材料处理方法和生物相容性机制的差异，需基于临床试验验证干瓣在人体使用的血流动力学性能、长期耐久性(瓣叶完整性和抗钙化性能)、器械释放成功率和并发症等，进而转化为生存率的获益。申报产品在完成临床前研究的基础上，建议根据拟申报的适用范围宣称提供样本量有统计学意义的临床试验数据，建议采用单组目标值的试验设计，或与湿瓣开展随机、平行、对照、非劣效设计。

　　8. 申报产品输送路径发生变化，如在“经心尖入路方式(短鞘)”的基础上增加“经股血管入路(长鞘)”，或增加“经锁骨下动脉入路”和“经颈动脉入路”等非常规入路方式。输送路径变更导致操作原理和复杂程度差异，或产生新的临床风险(如血管损伤、斑块脱落和主动脉夹层等)，申请人需提供临床试验数据，论证拟申报长鞘输送系统在不同入路方式的可行性、可能存在的风险及瓣膜植入的安全性和有效性。

　　9. 申报产品较前代产品新增超大和超小规格型号，如球扩式经导管主动脉瓣膜系统，其瓣膜有效直径<19mm或>29mm，又如自膨式经导管主动脉瓣膜系统，其瓣膜有效直径<19mm或>32mm。例如超小规格产品可能导致跨瓣压差增高，有效开口面积(EOA)降低，进而增加心脏负荷和瓣叶磨损，需基于临床试验论证小瓣环人群能否获益。超大规格产品尺寸较大，可能导致输送系统外径变粗和操作性能的改变，进而导致潜在的并发症(血管损伤、冠脉阻塞、起搏器植入率等)和操作成功率。建议申请人提供临床试验数据，可采用单组目标值的试验设计，目标值的设置应充分考虑临床实际需求。

　　(二)不需要开展临床试验，可通过同品种比对开展临床评价的情况

　　1.申报产品在境内已上市前代产品的基础上，未改变主动脉瓣膜，仅输送系统材料、设计结构发生变化，或新增功能(如可回收功能、可控弯功能)，申请人可参考《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》，对产品输送系统与前代产品在设计结构、输送性能等技术特征方面进行比对。必要时可增加动物试验(大型动物，如成年绵羊、白猪，与前代产品对比，观察即刻操作和新增功能的使用情况，例如可回收和控弯功能)，验证差异未对产品安全有效性产生不利影响。

　　2. 申请人在境内已上市前代产品的基础上，拟增加瓣膜规格而申请许可事项变更，球扩式瓣膜新增规格瓣膜有效直径在19mm～29mm，自膨式瓣膜新增规格瓣膜有效直径19mm～32mm时。通过同品种对比，主动脉瓣膜的工作原理、原材料、结构组成、理化特征等均未发生变化，仅存在规格差异，且已有相同规格的同类产品已上市。可参考《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》，通过同品种比对开展临床评价。针对差异，提交针对新增规格的台架试验(如实验室检测数据、配合使用性能验证等)、动物试验(大型动物，如成年绵羊、白猪)、临床文献数据、临床经验数据和上市后投诉/不良事件等资料，验证差异未对产品安全有效性产生不利影响。

　　3. 申请人拟增加配用的主动脉瓣膜球囊扩张导管，如适用范围为“该产品适用于经导管主动脉瓣膜置换术中自体瓣膜的预扩张”，建议提交其与同品种产品在设计结构、球囊性能等技术特征方面的对比资料、差异部分安全有效性分析、上市后投诉、不良事件分析等资料证明对临床使用不产生不利影响。

　　如适用范围为“该产品适用于人工瓣膜植入的后扩，则还应明确配用瓣膜并提交动物试验。

　　4.申报产品在前代产品的基础上，仅增加瓣裙缝合高度，或瓣裙从单层变双层设计，拟减少瓣周漏, 申请人可参考《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》，提交台架测试、动物试验(大型动物，如成年绵羊，开展急性和慢性试验，重点关注瓣周漏和瓣膜血栓形成情况)差异部分安全有效性分析、上市后投诉、不良事件分析等资料证明对临床使用不产生不利影响。

　　5.申报产品在前代产品的基础上，增加或改变显影标记物，如材料、固定方式和部位等在证明对临床使用不产生不利影响的情况下，申请人可对显影标记物材料的安全性、固定方式的牢固程度、模拟临床使用的显影性进行分析。

五、参考文献

　　[1] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[2] 国家食品药品监督管理总局. 决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[3] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].

　　[4] 国家食品药品监督管理总局. 接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局通告2018年第52号[Z].

　　[5]国家药品监督管理局.《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》:国家药监局通告2019年第8号[Z].

　　[6]YY/T 1449.3-2016，心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜[S].

　　[7]ISO 5840-1:2021(E) Cardiovascular implants — Cardiac valve prostheses — Part 1: General requirements[S].

　　[8] ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines, Journal of the American College of Cardiology. 2021.