地高辛检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行地高辛检测试剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　地高辛检测试剂是指用于体外定量检测人体样本(如全血、血浆、血清等)中地高辛含量的试剂。

　　本指导原则适用于以化学发光法、酶联免疫法、均相酶免疫法、荧光免疫层析法等方法对人体样本中地高辛进行定量检测的体外诊断试剂。其他方法学的地高辛检测试剂注册可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用。

二、注册审查要点

（一）监管信息

　　1.产品名称

　　产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物名称为地高辛;第二部分：用途，如测定试剂或检测试剂;第三部分：方法或者原理，如化学发光法、酶联免疫法、荧光免疫层析法等，本部分应当在括号中列出。

　　2.分类依据

　　根据《体外诊断试剂分类目录》，属于15用于药物及药物代谢物检测的试剂15014地高辛检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。

　　3.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。

（二）综述资料

　　综述资料主要包括产品技术原理、主要生产工艺等、包装、研发历程、预期用途、预期使用环境、临床适应证、不良事件情况等内容。

　　1.概述

　　根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂分类目录》，应描述地高辛检测试剂通用名称及其确定依据;产品管理类别(如一级产品类别为用于药物及药物代谢物检测的试剂，二级产品类别为地高辛检测试剂)，分类编码为6840;描述申报产品预期用途;描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节(如适用)，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。

　　2.产品描述

　　2.1产品综述

　　应明确产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，还应描述校准品的制备方法及溯源情况。

　　描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、参考区间(如适用)、稳定性以及临床评价等。

　　描述不同包装规格之间的差异。

　　描述产品中使用的生物材料或衍生物(如适用)，包括生物学来源(如人、动物、病原体、重组或发酵产物)和组织来源(如血液)。人源性材料须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体测定予以说明;其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的证明文件。

　　2.2包装描述

　　描述有关产品包装的信息，包括包装形状和材料。

　　2.3研发历程

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品和/或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　2.4与同类和/或前代产品的比较

　　应着重从预期用途、主要组成成分、技术原理、溯源情况、主要性能指标、参考区间、临床应用情况等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。

　　3.预期用途

　　3.1预期用途

　　说明产品用于体外定量检测人体样本(如血清、血浆、全血等)中地高辛的含量，临床上用于地高辛血药浓度的监测。应明确适用仪器及使用方法、样本采集及保存装置和/或添加剂(如抗凝剂)使用情况。适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。

　　3.2临床适应证

　　临床适应证的发生率、适用人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的关系，相关的临床或实验室诊断方法。

　　如：地高辛是一种广泛使用的强心苷药物，用于治疗充血性心力衰竭地高辛测定用于监测患者的地高辛水平以取得最佳疗法。

　　3.3适用人群

　　适用人群：目标患者/人群的信息，对于适用人群包含儿童或新生儿的情况，应进行明确。

　　3.4预期使用者

　　使用者为经过专业培训的医务人员或实验室专业技术人员。

　　3.5预期使用环境

　　申报产品预期使用的地点、可能会影响其安全性和有效性的环境条件。

　　4.提供申报产品上市历史情况(如适用)

　　5.其他

　　除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：样本处理用试剂、适用仪器、校准品、质控品等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。

　　对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号/备案编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息/备案信息。

（三）非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　申请人应考虑产品全生命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求。

　　应当提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定、与产品受益相比，综合评价产品风险可接受等内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

　　地高辛属于强心苷类药物，治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒剂量的60%，而且生物利用度及对强心苷敏感性的个体差异较大，故易发生不同程度的毒性反应。特别是当低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸碱平衡失调、发热、心肌病理损害、肾功能不全、高龄及合并用药等因素存在时更易发生。因此无法正确进行测试或结果解释存在错误可能对患者造成不当管理风险。错误的低报地高辛测定结果可能会作出将剂量升高到超出治疗获益剂量的决定，这可能会导致心律失常、心动过缓和传导阻滞等不良反应。而错误的高报地高辛测定结果可能作出将剂量降低到所需剂量之下的决定，导致药效不佳。因此，根据测定结果来调整治疗方案而不考虑其它临床因素可能构成一定的风险。

　　进行风险分析时，应识别出产品的其它特定风险，并对风险分析方法进行描述。如果可以选择使用其它方法来解决所识别出的特定风险，或已识别出不同于本指导原则中风险的其它风险，应提供详细信息来支持所采用的、解决该风险的方法。

　　2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

　　说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。

　　对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。

　　3.产品技术要求及检验报告

　　申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准，行业标准及有关文献，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求进行产品技术要求编写。明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。

　　3.1适用的产品标准

　　产品应当符合适用的强制性标准。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。

　　3.2产品技术要求

　　3.2.1主要性能指标

　　该产品作为定量检测试剂主要包括以下性能指标：试剂的外观、装量、空白限(若适用)、检出限、准确度/正确度、线性区间、精密度等。试剂盒内若包含校准品、质控品，可参考YY/T1549《生化分析仪用校准物》、YY/T1662《生化分析仪用质控物》及YY/T 1652《体外诊断试剂用质控物通用技术要求》。校准品性能指标至少包括：均匀性;质控品性能指标至少包括：可接受区间/值和均匀性。

　　具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。

　　3.2.2检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法;自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

　　3.3产品检验报告

　　在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：

　　3.3.1申请人出具的自检报告。

　　3.3.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

　　如产品提交自检报告，还需按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交相应资料。

　　4.分析性能研究

　　分析性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括所选用的校准品和质控品、试验用样本类型及定值方法等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。

　　如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估;如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。

　　对于本试剂，分析性能评估主要包括样本稳定性，适用的样本类型，校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)，准确度/正确度，精密度，空白限、检出限及定量限，分析特异性，高剂量钩状效应(如适用)，测量区间及可报告区间等项目的研究资料，应当采用多批产品进行性能评估。

　　4.1样本稳定性

　　应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性进行评价并提交研究资料。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。内容包括建议的保存条件、允许的冻融周期、添加剂(如抗凝剂)和运输条件(如涉及)等。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细说明。

　　4.2适用的样本类型

　　申请人应对适用的样本类型及添加剂进行适用性确认。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料，如果选择具有代表性的样本类型代替其他可比的样本类型进行分析性能评估，应说明原因并提供证据支持。

　　应以列表形式说明各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。

　　4.3校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)

　　应明确申报产品适用的校准品和质控品。申请人应提供试剂配套校准品量值溯源相关资料，提供质控品赋值及其靶值范围确定的相关资料。

　　可参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》、YY/T 1709《体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定》的要求，提供校准品溯源以及校准品定值及不确定度计算的相关资料。可参照《质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究》的要求，提供质控品的赋值资料。

　　如校准品/质控品的基质不同于临床常用样本类型，还应提交基质效应的相关研究资料。

　　4.4准确度/正确度

　　申请人可采用参考物质检测、回收试验、方法学比对等方法，申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。

　　4.4.1使用参考物质的正确度评价

　　参考物质的值可作为参考量值，评估试剂检测结果的偏倚。推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质/公认的参考品、标准品，参考测量程序/参考方法赋值的临床样本。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行正确度评价。

　　建议采用2～3个水平的参考物质，代表试剂测量区间内的不同浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。进行多次重复检测，采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。

　　4.4.2回收试验

　　将已知量的地高辛纯品或标准溶液添加到不含药物的临床样本中，配制成回收样品，进行检测。

　　标准溶液/高浓度参考物质的体积与临床样本的体积比应不会产生基质的变化，一般前者体积不超过总体积的10%。

　　检测至少3个水平的回收样，代表试剂测量区间的高、中、低浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。每个浓度应进行多次重复检测，采用检测结果平均值计算回收率。

　　4.4.3方法学比对

　　采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的正确度评价。比较测量程序可选择同类试剂或者参考测量程序。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间并均匀分布。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析，并评价医学决定水平或参考区间上/下限浓度的偏倚。

　　在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和比较测量程序进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。

　　4.5精密度

　　影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准(校准品批次，校准周期)、运行(run)、时间、地点、环境条件(实验室温度、湿度、空气质量、管理等)等。

　　应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间(lot-to-lot)精密度。

　　用于评价精密度的样本，其均匀性和稳定性应能满足评价要求，并能反映实际测试样品的特征，一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3～5个水平，应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本，适用时可以采用添加高浓度物质或稀释临床样本来获取高值或低值样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，适用时可将样本等分冷冻保存。

　　4.6空白限(LoB)、检出限(LoD)与定量限(LoQ)

　　申请人应根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究，如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念，应提供充分说明。

　　4.6.1空白限、检出限及定量限的建立

　　空白限、检出限及定量限的建立需分别选择多个独立的样本(空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本)，在多天内进行研究。

　　空白限一般由多个独立空白样本(无分析物)的检测结果计算获得;检出限一般由多个独立的低浓度(含有分析物)样本的检测结果，结合空白限进行计算获得，应根据具体产品的原理、检测结果差异和分布，选择合理的试验方案和统计分析方法。定量限应考虑总误差(偏倚和精密度)的要求。偏倚可通过检测具有可接受参照量值的样本进行评估。

　　4.6.2空白限、检出限与定量限的验证

　　每个项目需选择至少2个样本(空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本)，在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果，计算符合要求的检测结果比例，如果比例符合统计学要求/预设的临界值，则4.6.1建立的空白限、检出限及定量限得到验证。

　　4.7分析特异性

　　应评估分析待测样本中和试剂使用过程中潜在的交叉反应和干扰物质，并对干扰和交叉的程度进行量化。

　　4.7.1干扰试验

　　干扰物质研究应当考虑常见的内源性干扰、外源性干扰和已有报道的干扰物质等对产品检测结果的影响。

　　常见的干扰物包括但不限于以下物质：

　　(1)常见的内源性干扰物质包括血红蛋白、脂类、胆红素、自身抗体、异嗜性抗体等。

　　(2)常见的外源性干扰物质包括样本添加剂、常见的合并用药包括但不限于：呋塞米、奎尼丁、维拉帕米、苯妥英钠等。

　　可采用添加干扰物质的样本进行研究，如果干扰物质的基质与适用样本不同，则添加量宜少于总体积的5%(溶解度允许条件下)，并尽量使用接近体内循环形式的样品或纯品。

　　在对这些干扰物质进行检测时，首先对可疑干扰物质采用临床样本中的最高浓度(最差情形)进行干扰筛查或验证，一般采用配对比对的方式，比较添加与未添加高浓度干扰物质的样本检测结果的差异。如果差异超出接受范围或对临床有显著性影响，可确认该物质为干扰物质，应评估该干扰物质浓度与干扰程度之间的关系;如果差异在接受范围内或对临床无显著性影响，可认为该浓度的物质不产生干扰，应明确不产生干扰的物质浓度上限。

　　在对可疑干扰物质进行干扰筛查或验证时，建议采用至少2个分析物水平的样本，其浓度应在医学决定水平或参考区间上/下限附近。在评估干扰物质浓度与干扰程度之间关系时，可适当增加样本数量，纳入更多分析物水平的样本。

　　申请人除按照上述方法采用添加干扰物质的样本进行研究外，亦可采用有代表性的患者样本，通过申报试剂与不受该干扰物影响的测量程序检测结果间的比对，进行干扰物质研究。

　　4.7.2 交叉反应

　　申请人应当考虑地高辛及其代谢物的结构类似物、已有报道的交叉物质、原材料生产引入的交叉物质等对产品检测结果的影响。本试剂常见的交叉反应物质包括异羟基洋地黄毒苷元-双洋地黄毒苷、异羟基洋地黄毒苷元单洋地黄毒糖苷、异羟基洋地黄毒苷、洋地黄毒苷、洋地黄毒苷元、醋地高辛、氢化可得松、甲泼尼龙、强的松龙、地塞米松、孕酮、坎利酮、坎利酸等。

　　5.稳定性研究

　　一般应包含研究方案、报告和数据。

　　5.1实时稳定性(货架有效期)

　　提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)及有效期。

　　5.2使用稳定性

　　提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。

　　5.3运输稳定性

　　提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。

　　试剂稳定性内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】中进行详细说明。

　　6.参考区间

　　不适用。

　　7.其他资料

　　7.1三批产品的生产及自检记录。

　　7.2证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。

（四）临床评价资料

　　地高辛测定试剂已经列入《关于发布免于临床试验体外诊断试剂目录的通告》免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。

　　申请人也可通过临床试验的方式进行临床评价;如申请人无法按要求进行临床评价或预期用途超出豁免目录中的描述，应进行临床试验;临床试验的伦理、方案的制定以及报告的撰写等临床试验资料均应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对临床试验资料的规定，相关资料签章应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。

　　下面仅对临床评价中的重点问题进行阐述：

　　1.样本要求

　　应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并注意测量区间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。

　　样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。原则上，应采用临床真实样本进行研究。充分考虑不同治疗方案、人群选择、地域选择、年龄范围、抽血时间(谷浓度及其他与给药相关的时间点等)等与给药相关的因素等内容，样本应能够充分评价产品临床使用的安全性、有效性。

　　2.方法学比对

　　2.1与已上市同类试剂的比对

　　应选择境内已经取得上市许可、目前临床普遍认为质量较好的产品作为对比试剂，同时应充分了解对比试剂的技术信息，包括临床预期用途、基本原理、性能指标等。建议企业尽量选择方法学相同、线性区间及精密度等性能接近的同类试剂作为参比试剂。如免疫试验法，可利用与新器械具有相似免疫分析技术的等同器械进行比较研究。

　　2.2与参考方法的比对

　　鉴于与已上市同类试剂的比对所能提供的性能信息较为有限，且抗体对待检药物/化合物的反应性不同，以及考虑到交叉反应等因素，可利用高效液相色谱法(HPLC)在内的临床信息等作为参考测量程序或诊断准确度标准。应根据待测化合物特性选择适宜的参考方法。

　　3.统计学分析

　　在完成数据收集后，应先绘制散点图和差异图，对数据进行分析和审查，观察数据是否覆盖了线性/测量区间以及是否存在离群值，并初步了解待评价试剂和对比试剂测量值之间的潜在变异特征，确定如何更好地表征这些差异。

　　然后根据散点图和差异图判断数据是否满足相应的假设前提，并据此确定最佳的回归分析方法。常见的回归分析方法包括Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归等，并对其进行假设检验以评价二者偏倚。

（五）产品说明书和标签样稿

　　产品说明书和标签的格式应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。

　　以下内容仅对地高辛测定试剂说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。

　　1.【产品名称】

　　试剂名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：地高辛测定试剂(化学发光法)等。

　　2.【包装规格】

　　注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××人份/盒、××mL，除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。如有货号，可增加货号信息。

　　2.1包装规格应明确装量(如××mL;××人份);

　　2.2带有校准品或质控品应明确标识;

　　2.3与产品技术要求中所列的包装规格一致;

　　2.4如不同包装规格有与之特定对应的机型，应同时明确适用机型。

　　3.【预期用途】

　　首段内容说明试剂(盒)用于体外定量测定人样本(血清、血浆、全血等)中地高辛的含量。

　　第二段应阐述与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

　　4.【检验原理】

　　根据产品采用的方法学说明检验的原理，检测原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述，必要时可结合图示方法描述。

　　5.【主要组成成分】

　　应明确以下内容：

　　5.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、装量。说明各组分中的核心反应成分(如地高辛抗体)、基质(如磷酸盐缓冲液)、防腐剂等。必要时，明确组分在基质中的浓度、比例等信息。对于多组分产品，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

　　5.2产品如包含校准品、质控品，说明浓度水平、核心反应成分及其生物学来源，明确基质、防腐剂等。此外，校准品应明确定值及其溯源性，质控品应注明靶值和靶值范围，若校准品或质控品的值为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值。

　　5.3试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分，应列明检测所需但未包含在本试剂盒中的试剂名称。如该试剂已取得注册证号/备案号，需注明“注册证号/备案号”;如该试剂正处于注册/备案阶段，需注明“注册证号:(留空)/备案号:(留空)”。

　　6.【储存条件及有效期】

　　首段明确货架保存条件和有效期，如2~8℃保存，有效期12个月。同时明确特殊保存条件，如禁止冷冻、光线和湿度要求等。

　　其他段落描述以下内容：

　　明确各组分的使用稳定性，包括开封保存条件和保存时长、冻融次数、机载稳定性等。

　　明确生产日期、使用期限/失效日期/有效期至见标签。

　　若各组分的保存条件不一致，应分别描述。

　　若各组分的有效期不同，则试剂盒的有效期为最短保存时间。

　　保存温度不应有模糊表述，如“常温”“室温”，应直接以℃为单位。

　　7.【样本要求】

　　应在以下几方面进行说明：

　　7.1样本的类型：明确适用的样本类型，如有抗凝血应明确抗凝剂。

　　7.2在样本收集、处理过程中的特别注意事项。(如采样时间)

　　7.3为保证样本各组分稳定所必需的保护剂等。

　　7.4能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法，明确样本采集后和处理后的保存条件和期限等。冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复至室温、冻融次数的要求。以上内容应与样本稳定性的研究结果一致。

　　8.【适用仪器】

　　说明适用的仪器类型，应细化到具体厂家、型号。

　　9.【检验方法】

　　应详细说明试验操作的各个步骤，包括：

　　9.1样本的处理：详细描述样本的处理方式和步骤，需要稀释的样本应明确稀释液种类及稀释比例。

　　9.2试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序等。

　　9.3反应步骤、反应体系和参数设置：详细描述反应步骤和各反应步骤所需试验条件，如时间、温度等。明确样本和检测过程中各组分的用量体积。

　　9.3校准程序：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。校准有效期及需要重新校准的情况。推荐的校准周期。

　　9.5质量控制程序：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

　　9.6试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释(如适用)。如果可能，应举例说明。

　　10.【参考区间】

　　不适用

　　11.【检验结果的解释】

　　依据参考区间对检测结果进行解释说明，必要时可采用图示的方法进行说明。

　　说明在何种情况下需要进行复测或确认试验。

　　说明可能对试验结果产生影响的因素。

　　12.【检验方法的局限性】

　　说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据;说明可能对试验结果产生影响的因素，说明该检验方法的局限性。如：在肝衰竭、肾衰竭及妊娠前3个月的孕妇体内有地高辛样免疫反应物质可使地高辛浓度偏高。

　　13.【产品性能指标】

　　此项内容为分析性能研究资料和临床评价资料的总结，应:

　　13.1概括描述每项分析性能研究如准确度/正确度、精密度、测量区间及可报告区间、分析特异性、高剂量钩状效应等适用项目的研究方法和结果。

　　13.2概括描述临床评价包括免于临床试验的临床评价和临床试验的方法和结果。

　　14.【注意事项】

　　建议包括以下内容：

　　14.1产品仅用于体外诊断。检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

　　14.2如无确切的证据证明其安全性，对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。若试剂组分中，如质控品、校准品等含有人源物质的组分，这些组分亦应该被视为传染源对待;对于动物源性组分，应给出具有潜在感染性的警告。

　　14.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释;建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。

　　14.4其他需要说明的注意事项。

（六）质量管理体系文件

　　申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。明确地高辛检测试剂的产品反应及检测原理和过程，标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。

三、参考文献

　　[1]国家药品监督管理局.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药监局公告2021年第122号[Z].

　　[2]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程(第4版)[M].北京:人民卫生出版社,2015.

　　[3]GB/T 26124-2011,临床化学体外诊断试剂盒[S].

　　[4]CLSI EP28-A3c, Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline-Third Edition[S].

　　[5]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:体外诊断试剂注册与备案管理办法国家市场监督管理总局令第48号[Z].

　　[6]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类目录:国家药监局公告2024年第58号[Z].

　　[7]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].

　　[8] 杨宝峰,苏定冯.药理学(第8版)[M].北京:人民卫生出版社,2013.

　　[9]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].

　　[10]国家药品监督管理局.医疗器械注册自检管理规定:国家药监局公告2021年第126号[Z].

　　[11]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第32号[Z].

　　[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则:国家药监局器审中心关于发布定性检测体外诊断试剂分析性能评估等6项医疗器械产品注册审查指导原则通告2022年第36号[Z].

　　[13]国家药品监督管理局.免于进行临床试验体外诊断试剂目录：国家药监局通告2025年第23号[Z].

　　[14]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].

　　[15]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局通告2021年第72号[Z].

　　[16]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[17]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.体外诊断试剂说明书编写指导原则(2023年修订版):国家药监局器审中心关于发布体外诊断试剂主要原材料研究注册审查指导原则等12项注册审查指导原则的通告2024年第1号[Z].

　　[18]GB/T 42062-2022,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].