丙戊酸测定试剂注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行丙戊酸测定试剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于以化学发光法、均相酶免疫法、液相色谱-串联质谱法等方法对人血清、血浆或全血中丙戊酸进行定量检测的体外诊断试剂。其他方法学的丙戊酸测定试剂注册可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，如不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。

二、注册审查要点

（一）监管信息

　　1.产品名称

　　产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物名称为丙戊酸;第二部分：用途，如测定试剂或检测试剂;第三部分：方法或者原理，如化学发光法、酶联免疫法、液相色谱-串联质谱法等。

　　2.分类依据

　　根据《体外诊断试剂分类目录》，丙戊酸测定试剂管理类别为：15用于药物及药物代谢物检测的试剂15007丙戊酸检测试剂，管理类别为第二类，分类编码为6840。

　　3.注册单元划分

　　产品注册单元应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》。如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册单元;如包含不同的包装规格，不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。

（二）综述资料

　　1.概述

　　根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂分类目录》，应当描述丙戊酸检测试剂通用名称及其确定依据;描述产品管理类和分类编码，明确所属分类子目录名称;描述申报产品预期用途;描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。

　　2.产品描述

　　应提供产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，应提供校准品的制备方法及溯源情况。

　　描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、参考区间(如适用)、稳定性以及临床评价等。应注意描述内容与相应的研究结果保持一致。

　　描述不同包装规格之间的差异。

　　提供产品中使用的生物材料或衍生物(如适用)，包括生物学来源(如人、动物、病原体、重组或发酵产物)和组织来源(如血液)。人源性材料须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体检测予以说明;其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的文件。

　　应提供有关产品包装的信息，包括包装形状和材料。

　　与同类和/或前代产品的比较，应着重从预期用途、主要组成成分、溯源情况、主要性能指标、参考区间等方面阐述申报产品与已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。

　　3.预期用途

　　用于体外定量检测人体血清、血浆或全血中丙戊酸的含量。应明确适用仪器及使用方法(自动/半自动/手动)，样本采集及保存装置和/或添加剂(如抗凝剂、保护剂)使用情况。适用的样本类型应结合分析性能研究及临床研究情况进行确认。

　　丙戊酸是一种用于治疗癫痫以及双相障碍的药物，其同时拥有两个适应证的治疗参考浓度范围，但是这两个治疗参考浓度范围十分接近。药代动力学显示，患者血药浓度个体间差异较大，甚至不同时期个体内有存在较大变化。因此，对患者开展治疗药物监测有助于优化药物治疗方案、提高疗效、降低不良反应，也可以为临床合理用药提供依据，确定个体化服药剂量，对促进丙戊酸临床合理应用具有重要意义。

　　应当明确目标患者/人群的信息，对于适用人群包含亚群、儿童或新生儿的情况，应说明。

　　应当明确产品预期使用者(专业或非专业)和预期使用环境(地点及环境条件等)。

　　4.提供申报产品上市历史情况(如适用)。

　　5.其他。

　　除申报产品外，描述检测系统的其他组成部分，包括但不限于：样本处理用试剂、校准品(如适用)、质控品(如适用)、适用仪器、独立软件(如适用)等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。

　　对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。

（三）非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　风险管理资料应符合GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求。申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可合理预见的误使用、与安全有关的特征的识别、危险和危险情况的识别等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析。

　　应当提供风险分析、风险评价、风险控制、剩余风险评价、受益-风险分析，综合剩余风险评价等内容，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

　　应根据产品的实际情况充分考虑影响检测结果的各种因素，并采用合理的控制措施，综合评估风险是否可接受。比如，合并用药、肝肾功能不全、吸烟、炎症与感染等因素对丙戊酸治疗药物监测结果的影响，以及高血药浓度引起的严重不良反应或药物中毒等事故发生。

　　2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

　　说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。

　　3.产品技术要求及检验报告

　　产品技术要求应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定进行编写。同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，明确保证产品安全、有效的各项性能指标和检验方法。

　　3.1产品技术要求

　　3.1.1主要性能指标

　　该产品作为定量检测试剂至少包括以下性能指标：试剂的外观、装量(如适用)、空白限(如适用)、检出限、准确度、线性区间、精密度等，如注册单元中包含校准品和/或质控品，至少包含校准品均匀性等，质控品的可接受区间/值、均匀性等。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。

　　3.1.2检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法;自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

　　3.2产品检验报告

　　在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验，提交符合产品技术要求的全项目检验报告。有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：

　　3.2.1申请人出具的自检报告。

　　3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

　　如产品提交自检报告，还需按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交相应资料。

　　4.分析性能研究

　　申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂的所有性能评估资料。分析性能研究的试验方法，可参照《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》或相关标准。

　　对于每项分析性能的评估都应包括具体研究方法、研究方法选择的理由、可接受标准、统计分析方法、试验数据、统计分析结果、研究结论等。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、使用仪器、试剂规格和批号、校准品的规格和批号、质控品的规格和批号、临床样本类型及来源等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。

　　如申报产品适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。

　　如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估;如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。

　　4.1一般研究建议

　　由于患者样本能真实反映游离药物和结合药物、代谢产物以及其他合并服用的药物对产品检测结果的影响，性能评估(如样本稳定性，线性区间，空白限、检出限及定量限，精密度，正确度等)时应尽可能纳入预期使用人群(即摄入丙戊酸的患者)的样本进行评价。确需使用加标样本进行研究时，应提供关于标准品纯度、代谢产物或潜在干扰物质、样品类型的信息等。添加分析物时，加入体积应尽可能少(原则上少于总体积的10%);添加干扰/交叉物质时，应尽量使用接近体内循环形式的样品(加入体积不超过5%)或纯品。还应确保在每项分析中都包含所有的分析步骤(如血清和血浆的分离、提取、离心等)。分析性能研究应能支持说明书中相应的声称内容。

　　4.2 对于本试剂，建议着重对以下性能进行研究：

　　4.2.1样本稳定性

　　申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。包括建议的保存条件(如温度范围、是否需要避光等)、添加剂(如抗凝剂等)和运输条件(如涉及)等。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。

　　研究结果应在说明书“样本要求”中详细说明。

　　4.2.2适用的样本类型

　　如产品适用于多种样本类型(包括不同的抗凝剂)，应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究;对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。

　　4.3校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)

　　申请人应明确检测系统适用的校准品和质控品。

　　参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供企业(工作)校准品及试剂配套校准品的溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料，并提供校准品互换性的评估资料。

　　质控品可参照《质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究》提交在所有适用机型上进行的赋值和验证资料。

　　4.4正确度

　　正确度由系统测量误差决定，通常用偏倚表示。根据检测试剂的实际情况，参考物质、比较测量程序等的可获得性，申请人可选择下述方法进行正确度评价。应提供正确度评价用物质或比较测量程序的基本信息和选择依据

　　4.4.1使用参考物质的正确度评价。

　　推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本。一般情况下，建议采用2～3个水平的参考物质，代表试剂测量区间内的高、低浓度。进行多次重复检测，采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。

　　4.4.2回收试验

　　该产品有国家药品标准物质，可采用回收试验进行正确度评价。将标准物质加入临床样本中，配制成回收样品，进行检测。

　　检测至少三个水平的回收样品，代表试剂测量范围的高、中、低浓度。每个浓度重复检测(重复测试次数不小于3)，采用检测结果平均值计算回收率。

　　4.4.3方法学比对

　　采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的正确度评价。比较测量程序可选择参考测量程序或同类试剂。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析。

　　4.5精密度

　　应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、中间精密度和再现性。

　　精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3～5个水平，应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。

　　4.6空白限、检出限、定量限

　　定量检测体外诊断试剂对样本浓度下限的检出能力指标包括空白限(LoB)、检出限(LoD)及定量限(LoQ)。申请人应根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究，如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念，应提供充分说明。 4.6.1空白限、检出限与定量限的建立

　　LoB，LoD，LoQ的建立需分别选择多个独立的样本(空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本)，在多天内进行研究。

　　LoB一般由多个独立的空白样本(无分析物)的检测结果计算获得;LoD一般由多个独立的低浓度(含有分析物)样本的检测结果，结合LoB进行计算获得。应根据具体产品的原理、检测结果差异和数据分布，选择合理的试验方案和统计分析方法。对于空白样本检测结果为零，可采用对多个已知分析物浓度的样本进行系列稀释后重复检测获得LoD。

　　LoQ应满足预设准确度指标，即考虑偏倚和精密度的要求。偏倚可通过检测具有可接受参考量值的样本进行评估，所以需获得已知浓度的低水平样本。如涉及将样本稀释至低浓度水平，应确保稀释液不引起明显的基质效应，且在低浓度区间呈线性。精密度的评估可根据检测试剂及其应用确定其测量条件，一般应至少包括重复性和日间精密度。

　　在某些情况下，如无法在合适的低水平分析物浓度下确定偏倚，可采用其他合理的替代方法评估LoQ，例如研究试剂精密度达到特定要求时的最低分析物浓度。建议仅在无法确定偏倚时采用替代方法，并且应设置较为严格的精密度要求。

　　4.6.2空白限、检出限与定量限的验证

　　LoB，LoD，LoQ的验证需各选择至少2个样本(空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本)，在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果，计算符合要求的检测结果比例，如果比例符合统计学要求/预设的临界值，则4.2.6.1建立的LoB，LoD，LoQ得到验证。一般来讲，LoB总是低于LoD，而LoD则低于或等于LoQ。

　　4.7特异性

　　应评估分析待测样本中和试剂使用过程中潜在的交叉反应和干扰物质，并对干扰和交叉的程度进行量化。

　　4.7.1 交叉反应研究

　　丙戊酸代谢物(如β-氧化产物或脂肪酸衍生物)可能与免疫分析法试剂中的抗体发生交叉反应，导致检测结果假性升高或降低，应当尽可能对代谢物进行研究。这些研究涉及将代谢物加标到不含丙戊酸药物的血清、血浆或全血中，对加标样品的重复性进行评估并对所用代谢物的浓度进行描述。

　　建议选择高浓度的交叉反应物质进行验证，应提供用于交叉反应验证物质的来源、制备、浓度等基本信息。

　　4.7.2干扰物质研究

　　申请人应评估干扰物质并提交研究资料。应充分考虑干扰物质对检测结果的影响。可参照《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》并结合产品实际情况选择适用的干扰物质进行评价。

　　该类产品常见的干扰物包括但不限于以下物质：

　　(1)常见的内源性干扰物质包括胆红素、甘油三酯、类风湿因子、血红蛋白等。

　　(2)常见的外源性干扰物质包括样本添加剂(如抗凝剂)、常用药物(如抗癫痫类药物、卡马西平、苯巴比妥)、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物;亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。

　　4.8高剂量钩状效应(如适用)

　　一些免疫测定方法可能表现出“高剂量钩状效应”，即在高浓度时，待测物浓度与响应度呈现出与校准曲线相反的数量关系。在适用情况下(例如，双位点或夹心免疫测定法)，应将线性区间研究扩展到可报告区间之外，达到可能在临床条件下遭遇的最高浓度，以评估该试剂是否存在高剂量钩状效应并提交研究资料。

　　4.9测量范围

　　首先应通过对浓度已知的样本进行评估以确定检测的线性区间。选择的样本浓度应均匀分布在试验的线性区间内，适当的重复次数和浓度水平取决于检测的可报告区间。建议选择7到11个不同浓度的样本(建议用高值和零浓度/低值浓度的样本按比例精确配制)，比预期的线性区间宽20～30%，每个浓度样本检测2～4次。评价检测结果是否呈线性可采用多项式回归的统计方法，或根据产品特性选择其他方法。逐渐减少浓度点，直到有可接受的线性区间。

　　如对超出线性区间的浓度样本可进行稀释后检测，应研究适用的稀释液和声称的稀释倍数，从而确定试剂的可报告区间。

　　5.参考区间研究

　　对于正常未使用相应药物的人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物，因此此类试剂不涉及参考区间的内容。

　　丙戊酸的治疗参考浓度范围为50–100 μg/mL，但是应当根据治疗药物监测结果调整剂量。同时应当结合权威文献或研究内容说明缺少确定的治疗范围的警告性解释，并就患者差异和测试差异进行讨论。

　　6.稳定性研究

　　建议申请人参考《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》、YY/T 1579《体外诊断医疗器械 体外诊断试剂稳定性评价》开展研究并提交研究资料，一般应包含研究方案、报告和数据三部分内容。产品稳定性研究结论应能支持说明书中对产品储存条件及时间等声称内容，应注意研究条件是否涵盖了声称的极端情况(如极端温度)。

　　6.1实时稳定性

　　提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。内容包括详细描述正确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)并明确有效期。

　　6.2使用稳定性

　　提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性(适用于组分为冻干粉的情况)、机载稳定性(适用于自动化仪器)。机载稳定性应选择所有机型进行真实机载研究，如不同机型间试剂仓设计、进样模式、温湿度范围等可能影响机载稳定性的因素无差异，也可选择代表机型研究。对于可冻融的组分，应提供最大冻融次数的研究。

　　如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。

　　6.3运输稳定性

　　提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。运输稳定性研究可结合于实时稳定性研究中。试剂的稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究。

　　试剂稳定性内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】中进行详细说明。

　　6.4校准频率研究(如适用)

　　如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。

（四）临床评价资料

　　该产品已列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求提交临床评价资料。应根据丙戊酸在血清、血浆、全血样本中检测结果差异，充分考虑差异对临床判断影响，确定是否需要针对不同样本分别开展临床研究。

　　如产品预期用途不在《免于临床试验体外诊断试剂目录》的产品描述范围内，或无法按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求通过免临床试验的临床评价证明产品安全性和有效性，应进行临床试验，临床试验的开展应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》。应当按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》和《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的要求提交临床试验资料。

（五）产品说明书和标签样稿

　　产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。

　　体外诊断试剂的注册单元应有统一的标签，包括产品通用名称、包装规格、申请人名称、生产地址、产品批号、注意事项、储存条件及有效期等。

　　产品说明书承载了产品预期用途、检验原理、试验方法、样本要求、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。

　　产品说明书的所有内容均应符合提交的注册申报资料相关研究结果/结论，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。

　　1.【产品名称】

　　1.1试剂名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：丙戊酸测定试剂(化学发光法)、丙戊酸测定试剂盒(高效液相色谱-串联质谱法)。

　　2.【包装规格】

　　2.1应与申请表、产品技术要求包装规格一致。

　　2.2应能清晰地描述出试剂盒的构成，不得出现试剂盒的组成成分与包装规格中描述不一致的情况。

　　2.3应注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××mL、××人份/盒。

　　2.4如不同包装规格有与之特定对应的机型，应同时明确适用机型。

　　3.【预期用途】

　　3.1说明试剂(盒)用于体外定量测定人体血清、血浆或全血中丙戊酸的含量。

　　3.2应阐述与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

　　4.【检验原理】

　　应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法或化学反应方程式表示，检验原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述。

　　5.【主要组成成分】

　　5.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度。对于多组分试剂盒，明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

　　5.2如注册单元含校准品和/或质控品，应对主要组成成分及生物学来源进行相应说明，校准品需注明其定值及溯源性。质控品需注明靶值范围，如靶值范围为批特异，可注明批特异，附单独的靶值单。

　　5.3对于产品中不包含，但对该试验必需的试剂组分，说明书中应列出此类试剂的名称、纯度、注册/备案信息，提供稀释或混合方法及其他相关信息。

　　5.4对于非试剂组分，如试验用耗材(封板膜、自封袋)、赋值表(靶值单)、校准卡等，应注明相关信息。

　　6.【储存条件及有效期】

　　6.1明确未开封试剂的保存条件和有效期，如2~8℃保存，有效期12个月。如产品对湿度、光线等有要求，也应逐一明确。

　　6.2明确各组分的开封稳定性，包括开封保存条件和保存时长等。如产品可冷冻，还应注明最大冻融次数。

　　6.3如试剂盒各组分的保存条件不一致，应分别描述。

　　6.4若各组分的有效期不同，则试剂盒的有效期为最短保存时间。

　　6.5增加“生产日期、使用期限或者失效日期见标签”的字样。

　　注：保存温度不应有模糊表述，如“常温”“室温”，应直接以℃为单位;对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。

　　7.【适用机型】

　　明确适用机型的生产厂家和型号，不能泛指某一系列仪器，并且与分析性能评估资料一致。

　　8.【样本要求】

　　应在以下几方面进行说明：

　　8.1说明对采血管及抗凝剂(如适用)的要求：明确样本类型、采血管类型(如适用)、抗凝剂(如适用)、保护剂(如适用)。描述内容均应有相关分析性能研究及稳定性研究支持。

　　8.2样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条件，冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复室温及可冻融次数，对储存样本的添加剂要求等，以上内容应与样本稳定性的研究结果一致。

　　9.【检验方法】

　　应详细说明试验操作的各个步骤，包括：

　　9.1 样本的处理。详细描述样本的处理方式和步骤，需要稀

　　释的样本应明确稀释液种类及稀释比例。若处理后样本无法即刻进行检测，还应明确处理后样本的保存条件和时间。

　　9.2 试剂配制。各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。

　　9.3 反应步骤、反应体系和参数设置。详细描述反应步骤和各反应步骤所需试验条件，如pH 值、时间、温度、波长等。

　　明确样本和检测过程中各组分的用量体积。

　　9.4 明确样本检测的操作步骤。

　　9.5 校准程序。详细描述校准品的准备和使用、校准曲线的

　　绘制过程，明确校准周期。

　　9.6 质量控制程序。详细描述质控品的使用、质量控制方法。

　　对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

　　9.7 试验结果的计算或读取。包括对每个系数及对每个计算

　　步骤的解释。

　　10.【参考区间】

　　对于未使用相应药物的正常人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物，因此此类试剂不涉及参考范围的内容。

　　可根据对于药物治疗范围的研究进行描述。例如《中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识(2022年版)》中记录丙戊酸的治疗参考浓度范围为50.0～100.0 μg/mL。并建议应当根据治疗药物监测结果调整剂量。

　　应对用户说明缺乏确定的治疗范围的警告性解释，并应就患者差异和测试差异进行讨论。

　　各实验室应调查研究自己的患者人群，如有必要可建立合适的参考范围。

　　11.【检验结果的解释】

　　应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。

　　说明检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑。

　　说明在何种情况下应对样本进行重复测试，以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。

　　明确当检测结果超过线性区间时是否适用稀释后再检测。如不适用，应说明。如适用，根据相应的研究结果，说明适用的稀释液及最大稀释倍数。

　　12.【检验方法的局限性】

　　明确常见干扰物质对检测结果的影响，根据干扰物研究情况对特殊干扰物进行说明，如胆红素，血红蛋白，脂类物质，药物，抗凝剂等，并注明可接受的最高限值，不应使用模糊的描述方式。

　　试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史和其他的检查结果结合使用。

　　13.【产品性能指标】

　　产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标的研究方法和结果。

　　概括描述临床评价包括免于临床试验的临床评价和临床试验的方法和结果。

　　14.【注意事项】

　　14.1应明确“本品仅用于体外诊断”。

　　14.2如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。

　　说明不同分析系统间的检测结果可能存在的差异。

　　说明对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。

　　14.3说明检测过程中应严格按照说明书提供的操作步骤及相关实验室规范要求进行操作，否则可能对结果造成的影响。

　　14.4说明样本处理后放置时间对检测结果的影响。

　　14.5说明质控检测结果对临床检测结果的重要性。

　　14.6其他需要说明的注意事项。

（六）质量管理体系文件

　　质量管理体系文件主要包括综述、章节目录、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息、质量管理体系核查信息等内容，应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》的相关要求。

三、参考文献

　　[1]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第32号[Z].

　　[2]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2022年第36号[Z].

　　[3]国家食品药品监督管理局.关于发布体外诊断试剂分类目录的公告(2024年第58号)[Z].

　　[4]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

　　[5]国家市场监督管理局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].

　　[6]国家药品监督管理局.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第122号[Z].

　　[7]国家药品监督管理局.医医疗器械注册自检管理规定:国家药监局公告2021年第126号[Z].

　　[8]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局通告2021年第72号[Z].

　　[9]国家食品药品监督管理局.体外诊断试剂说明书编写指导原则(2023年修订版)(2024年第1号)[Z].

　　[10]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[11]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类规则:国家药监局公告2021年第129号[Z].

　　[12]国家药品监督管理局.免于临床试验体外诊断试剂目录: 国家药监局通告2021年第70号[Z].

　　[13]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].

　　[14]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].

　　[15]国家药品监督管理局.体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则(2025年第4号)

　　[16]GB/T 42062-2022,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

　　[17]GB/T 21415-2008,体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性[S].

　　[18]WS/T 356-2024,参考物质互换性评估指南[S].

　　[19]YY/T 1789.2-2021,体外诊断试剂性能评价方法 第2部分：正确度[S].

　　[20]YY/T 1789.1-2021,体外诊断试剂性能评价方法 第1部分：精密度[S].

　　[21]YY/T 1789.3-2022,体外诊断试剂性能评价方法 第3部分：检出限与定量限[S].

　　[22]YY/T 1789.5-2023,体外诊断检验系统性能评价方法 第5部分：分析特异性[S].

　　[23]YY/T 1789.4-2022,体外诊断试剂性能评价方法 第4部分：线性区间与可报告区间[S].

　　[24]中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识(2022年版).