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药物有效性研究的随机对照试验

发布时间:2021-01-08  浏览:

  随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段,特别常用于医学,生物学,农学。

  随机对照试验的基本方法是,将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚,平衡混杂因素,提高统计学检验的有效性等诸多优点,被公认为是评价干预措施的金标准。

实验组对照组

  1. 随机对照试验设计形式

  国际上第一个RCT是1948年由英国医学研究会组织实施的,验证了链霉素治疗肺结核的疗效。

  1967年 Schwartz和 Lellouch最早提出了临床试验有两种截然不同的态度,实用性与解释性态度的区别,当时并没有引起人们的重视。

  随机对照试验已被国际上公认为临床防治性研究方法的金标准,主要有两种设计形式:解释性随机对照试验和实用性随机对照试验。

  在临床试验发展中,思考研究本质是“解释性的”还是“实用性的”是一个重要的里程碑。Schwartz等最早对比了这两种试验性质 , 指出解释性试验竭力探寻一项治疗效应是否存在,干预是如何起到治疗效果的,对明确有效的机制具有较高价值,但很少能告诉我们结论能否推广到更宽的现实环境中及更宽范围的不同人群中。而实用性试验则是在临床实际中的不同治疗方案中比较,朝向提供最佳治疗决策。实用性研究更关心在真实条件下治疗病人的效果怎么样,很少洞察为什么能治疗或怎么样治疗。

  2. 随机对照试验的原理

  随机对照试验遵循随机、对照和重复的三原则,利用统计学知识,通过设定一系列的研究程序和管理措施,消除医生和患者对药物疗效的主观影响,达到与已经上市的药物之间的有效比较,进而对其有效性和安全性做出相对客观的评价。

  现代医学之所以能够建构出这种试验方法来对新药的有效性和安全性进行相对可靠的评价,本是由其内在的理论特征决定的。下面我就结合现代医学和药物的理论特征来对随机对照试验内涵的原理进行论述。

  我们知道随机对照试验在进行设计和结果分析时,主要依赖的数学工具就是统计学知识,而统计学知识所处理的对象就是那些可重复发生的独立事件,体现在现代医学临床研究中就是可重复性的治疗案例。

随机对照研究

  3. 随机对照试验的使用原则

  严格的评价治疗方案的试验和随机对照双盲试验主要是采用随机对照试验(RCT),也称对照临床试验(controlled clinical trial,CCT),即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组,然后,试验组给予治疗措施,对照组不给予欲评价的措施,即给予安慰剂(placebo),前瞻性观察两组转归结局的差别。

  RCT的设计要遵循三个基本原则,即设置对照组(control),研究对象的随机化分组(Randomization)和盲法试验(blind)。盲法试验主要包括单盲试验(single-blinded)、双盲(double blinded)试验等,单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容,而病人不知道,单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚,但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组,也不知道何组接受了试验治疗,此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。

  现代医学理论内涵的机械原子主义恰好为这种可重复性治疗案例的发生提供了条件和基础,主要表现在以下几个方面:

  3.1 不随个体差异而改变的病理模型

  我们知道现代医学认识人体的生理和病理采用的是理性的还原思维,研究者将病人患病的原因还原到次级的组织部位,消除了因病人个体差异而导致的多样化,并在此基础上建立单一的病理模型。因此,现代医学的每一种疾病在实验室里进行研究的过程中都建立了相应的病理模型,这些病理模型是独立于每一个具体的病人而存在的,建立有确定的诊断标准和治愈标准。

  同时,每一种病理模型的诊断标准和治愈标准都有详细的定性定量指标,而无论是定性还是定量指标都是通过一定的仪器检查来完成的,进而最大限度地消除了临床医师因个体知识差异而造成的主观随意判断,保证了每一种疾病之下的每一个患者的可重复性诊断。

  3.2 能够单独治疗的具有固定形态的药物

  现代药学一般都是化学结构清晰的单一化合物或者几种化合物的混合物,它们在进行临床试验之前都已经进行过详细的工艺和质量研究,能够制成具有特定重量和外观形态的药物,比如片剂、胶囊剂和膏剂等等。这些等量的固定形态的药物便于和对照药物(或安慰剂)进行双盲或者单盲对照。此外,西药新药在临床试验过程中要求最大限度地单独给药,避免与其他药物混用进而影响临床疗效和安全性的评价。

  具有独立的病理模型、不受医师主观因素影响的检测手段和指标、固定的药物形态和单独给药的约定,这些特征保证了符合统计学原理的独立事件的可重复性发生。这些事件的发生尽最大限度地排出了病人个体差异和医师个体差异对整个事件的影响,使其达到最大限度的可控与可重复性。

  4. 随机对照实验试验条件

  统计学对统计对象的要求一般是需要一定数量的,在此基础上的统计处理才具有可靠的意义。现代药物的新药在临床研究过程中为了保证在短时间内达到统计学要求的治疗个案的数量,就必须要有每日具有一定门诊量的规模化的诊疗场所;为了保证临床研究按着设定的程序严格地展开,就必须要有一套周密详尽的管理措施。

  4.1 集中规模化的诊疗场所

  现代医学所具有的还原思维对人体的认识是割裂性的,与此相对应的诊疗也是专业分工的,精细的专业分工形成了集中规模化的医院行医模式。这种集中规模化的医院行医模式为西药新药研发所需要的大样本临床试验提供了保证,它们能够在相对较短的时间内收治大量的病人,进而保证在这些病人中选择符合条件的病例进行新药临床试验。同时,这种集中规模化的医院诊疗场所由于病人和医护人员比较集中,也容易按着既定的研究程序进行管理。

  4.2 周密详尽的管理措施

  我们知道西药新药临床研究多采用大样本随机双盲(单盲)对照试验,这种分期性试验要求几百个治疗病例,一般需要几个单位分工配合才能完成,比如药物的生产和研发单位,两组或者两组以上的临床试验单位等。在这些多中心的临床试验研究中,无论是临床病例的随机编码还是盲态设计与监督,无论是试验过程的监督检查还是试验终结时数据的封存与处理,都需要周密而又详尽的管理措施。只有严格按着随机、双盲(或者单盲)和对照的试验要求进行管理,才能保证一种新药的临床有效性与安全性的可靠评价。

  综上可以看出,随机对照试验作为西药新药临床研究疗效评价标准本是依据西医西药的本质特征,利用现代统计学知识建构出来的。作为现代科研人员在实验室里制造出来的化合物,要想在较短的时间内用于治疗人类的疾病,就必须利用现代统计学知识通过大样本的随机盲态对照试验,对其安全性和有效性进行评价。

  但这种评价的有效性也是相对的,而不是绝对的,这是由西医西药自身的特征决定的。正是因为西医病理模型排出了患者个体的差异,而导致新的药物在短期内进行有限的试验,而不能全面地评估那些因为患者身体的个体差异而导致的毒副作用。因此,我们看到虽然大量的西药经过严格的随机对照试验之后被批准上市,但一旦应用于大量的患者身上,那些因患者个体差异而导致的毒副作用就会突显出来,有些药物甚至因毒副作用太大而最终被淘汰掉。

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  5. 实用性随机对照试验

  实用性RCT是测量干预效果 (effectiveness)的试验,主要目的是effectiveness,是指在常规条件或实际临床情况下,干预产生的作用。解释性RCT是测量干预效力(efficacy)的试验,以解释干预的特异性作用机理为目的,重点强调的是efficacy,是指在理想条件下干预产生的特异性作用。

  实用性RCT的另一个重要特征是扩展了简单RCT的外延,基于临床实际的复杂情况,针对一个总问题的解决,总设计为实用性RCT,但在总研究过程中可以体现出两种或多种设计方法的结合。例如,结合文化人类学定性研究方法的实用性RCT。

  实用性临床试验的方法学研究还属于探索阶段,它的特征提炼有待于结合实际中各种复杂问题的解决进一步积累,才能升华到更高的理论层面。

  中医临床疗效评价有其特殊性和复杂性,如何突破固有的观念 、吸取实用性RCT的设计理念、掌握其技术要领、提高中医临床研究质量是我们当务之急。

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  6. 随机对照试验评价方法

  评价RCT设计的方法学质量可以采用Cochrane协作网提供的系统评价员手册,内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法应用、结果数据的完整性、有无选择性报告研究结果和其他偏倚来源等。

  对RCT的严格评价则采用2010版CONSORT声明提出的报告规范。通过电话或邮件等方式去询问作者是否随机、如何随机分配及隐藏、如何实施盲法、如何进行统计分析等,这样的做法看似严谨,但实际上难度很大。一是不一定能联系到作者,特别是有些文献发表的年代久远,或是国外文献,难以获得作者的有效联系方式;二是即使与作者取得了联系,但作者已经遗忘临床研究的细节,或者出于某些方面的考虑,并不愿意配合,拒绝接受询问;三是即使作者愿意回答研究者的问题,假如研究没有真正开展,或者研究并没有进行随机或实施盲法等,只要作者对临床研究的方法有一定的了解,就按照临床研究的规范方式给予回答,由于缺乏原始资料进行核对,反而会因为作者的回答而判定其论文是高质量的研究。

  Cochrane偏倚风险评估工具包括 7 个方面:①随机序列的产生(选择偏倚);②盲法分配(选择偏倚);③所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚);④结果评估的盲法(观察偏倚);⑤结果数据的完整性(失访偏倚);⑥选择报道(报告偏倚);⑦其他。最后以文字、表格或图示方法显示对所有纳入文献的评价结果。

  Jadad 量表在临床试验的评价工作中简单易行,具有一定的科学性,得到了许多学者的认可,发表了大量以Jadad量表作为评价工具的系统评价,其中相当一部分文献集中在药物临床试验为主的研究,在非开放式RCT 评价中发挥了重要作用,得到了大多数学者的认可。但是,随着人们对临床试验实施标准的不断修改完善,尤其是开放式非药物临床试验的RCT研究在临床上广泛开展,Jadad 量表的评价标准有时不能完全客观、透明地反映出开放式RCT的研究质量,从而可能将质量较高的RCT误认为低质量RCT。

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