浅谈|药物临床试验机构对监查员履职的监管模式

　　摘要
　　目的：加强药物临床试验机构对监查员履职的监管。
　　方法：监查员开展监查活动前，对其资质进行审核，考核其对已批准方案、法规等的熟悉程度，审核监查计划。监查员开展临床试验活动时，从试验启动前、试验进行阶段、试验结题三个阶段进行量化监管，对监查员、申办者或合同研究组织进行黑白名单管理。
　　结果：大部分监查员能积极配合机构的监管工作，较好地控制了临床试验质量，但仍有部分监查员不配合机构监管工作且不能有效履职。
　　结论：我院药物临床试验机构监查员履职的监管模式具有推广价值，但仍需持续改进优化。

　　我国《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）规定，申办者任命合格的监查员（clinical research associate，CRA），并为研究者所接受。GCP明确了CRA在临床试验中的地位：CRA是申办者与研究者之间的主要联系人。CRA监查的目的是为了保障临床试验中受试者的权益，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。临床试验是决定新药研发是否成功的最后一个关键步骤，CRA有效履职是保证临床试验质量的重要环节，对于有效保障我国上市药品安全具有重要意义。药物临床试验机构作为临床试验行为的管理者，属于间接责任人。我院作为儿童专科医院，受试者均为儿童，属于弱势群体，因此为保证临床试验质量，加强对CRA履职的监管格外重要。目前，CRA的相关文献报道包括CRA职业教育、CRA对药物临床试验机构服务满意度、CRA职业任务、CRA监查质量管理、CRA履职与障碍因素及CRA权责等方面，但尚无机构对CRA履职监管的相关报道。

　　1 CRA基本情况调查
　　为保证临床试验质量，我院药物试验机构加强了对CRA履职的监管。我院对CRA、CRA领导、机构人员（机构办质控员及临床研究协调员）进行问卷调查。此量表采用Likert式五级分值评分法，按非常同意、同意、一般、不同意、很不同意，依次评定为为5、4、3、2、1分。由表1可见，B、F、H三项评价指标得分较低，因此我院药物临床试验机构在CRA履职监管方面，重点从伦理学知识熟悉度、是否及时发现临床试验中的问题并对研究者进行有效的培训、是否按监查计划监查等三方面进行。

　　2 CRA准入把关
　　我院对CRA的准入进行把关，重点从资质审核、考核、监查计划审核等三方面进行监管。见图1。

　　2.1 CRA的考核
　　张艳菊等认为，临床试验机构需加强对CRA的管理，目前CRA存在的问题有监查资质无法保证、对监查工作重要性认识不足、监查频率不足。我院调查结果显示，CRA对伦理学知识的熟悉程度、是否及时发现临床试验中的问题并对研究者等进行有效的培训及是否按照监查计划监查等三方面得分较低。因此，CRA开展监查活动前，临床试验机构应先审核其资质材料，考核其对伦理关注重点问题的熟悉程度，并审查其监查计划。

　　CRA在我院药物临床试验机构开展监查活动前，临床试验机构人员应先审核其简历、GCP证书及授权书等，如未取得GCP证书或监查经验不足（如从事监查工作不足1年），则要求申办者或合同研究组织更换CRA。资料审核通过后，应对CRA进行考核，结合试验方案，考核伦理关注的重点问题：如严重不良事件（serious adverse event，SAE）的定义、判断及上报程序；方案违背上报伦理委员会审查的程序；预判可能发生违背伦理学规定的方案及其预防措施；不良事件（adverse event，AE）及SAE的跟踪转归程序；方案禁止合并用药，药物储存条件及其超温、超湿处理程序；试验方案可能发生的风险及处理预案、受试者补偿；项目通过伦理委员会审查最新版本的方案、知情同意书、研究病历、研究病历报告（CRF）表等。如CRA不能熟知以上内容，则要求其再认真学习方案、GCP相关法规等知识，熟知以上内容后，再次接受机构的考核。

　　2.2 审核CRA的监查计划
　　考核合格后，审核CRA的监查计划，重点查看监查内容及监查频率是否符合要求。监查内容不得少于GCP相关法规中规定的内容，监查频率原则上要求每个月不少于1次，对于筛选入组快且入组病例多的项目则要求其提高监查频率为每半个月1次。在启动监查、筛选第1例、入组第1例等特殊时间点也要求CRA安排监查。监查计划符合要求后，CRA方可在我院药物临床试验机构开展监查活动。

　　3 量化监管活动全过程
　　为保证临床试验质量，我院药物临床试验机构从试验启动前、试验进行阶段、试验结题等三个阶段对CRA履职进行量化监管。对CRA、申办者或合同研究组织进行黑白名单管理，列入黑名单人员或企业，我院药物临床试验机构不受理其申请的项目；列入白名单人员或企业，我院药物临床试验机构优先受理其申请的项目。见图2。

　　3.1 试验启动前
　　试验启动前，CRA的考核指标为启动会培训、启动前监查。试验启动前，CRA须熟知已批准的方案及GCP法规，召开启动会，对研究者进行试验方案、药物管理、样本管理、原始病历、CRF及试验表格的规范填写等内容的重点培训。启动前监查，确认我院已具有相应的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求。确认临床试验各项准备工作符合要求后，CRA递交启动前监查跟进函，由机构人员启动质控。如机构第1次启动质控符合要求，则将其列入白名单；如机构第2次启动质控发现临床试验项目准备工作仍不符合要求，则将其列入黑名单，并要求申办者或研究合同组织更换合适的CRA。

　　3.2 试验进行阶段
　　试验进行阶段，CRA的考核指标为按计划监查、按时递交纸质版的监查确认函及监查跟进函、纸质版整改报告、AE/SAE及方案违背汇总表。机构人员根据CRA递交的监查计划，监管其是否按计划监查，根据其递交的监查确认函、监查跟进函、整改报告、AE/SAE及方案违背汇总表，并结合机构质控，发现问题，综合评估其监查活动质量。如监查发现问题比机构质控发现问题少或时间迟，则反馈给临床试验项目经理，要求申办者或研究合同组织加强对CRA监管及能力培训。如监查或机构质控发现的问题多次反复发生，则要求申办者或研究合同组织派合适人员对研究者及CRA进行有效培训，并采取有效整改措施，否则暂停其项目进行整改。项目整改期间，不得入组新病例，不受理申办者或合同研究组织申请的项目。如CRA多次不配合机构工作，或多次被机构综合评估为监查活动质量差，则将其列入黑名单，并要求申办者或合同研究组织更换适合的CRA。如CRA多次被机构综合评估为监查活动质量高，则将其列入白名单。

　　3.3 试验结题
　　试验结题时，CRA的考核指标为结题监查。CRA应根据国家食品药品监督管理总局的《药物临床试验数据现场核查要点》进行结题监查，并递交纸质版结题监查跟进函。结题监查确认试验数据符合相关法规要求后，则要求申办者或合同研究组织派合适人员（非CRA）按照《药物临床试验数据现场核查要点》进行自查或稽查，并递交纸质版自查或稽查反馈意见函。自查或稽查确认符合相关法规要求后，机构进行结题质控。如机构第1次结题质控符合要求，则将其列入白名单；如机构第2次结题质控仍不符合《药物临床试验数据现场核查要点》，则将CRA、申办者或合同研究组织列入黑名单。

　　4 获得的成绩及存在的不足
　　机构加强了CRA履职监管，大部分CRA能在开展监查活动前通过机构考核，积极配合机构监管工作，按监查计划监查，按时递交监查确认函、监查跟进函、整改报告、AE/SAE及方案违背汇总表，较好地控制了临床试验质量，从而表明我院药物临床试验机构对CRA履职监管模式具有较好推广应用价值。但仍有部分申办者或合同研究组织未能对CRA进行有效培训考核，派遣的CRA不熟悉研究方案、法规等。部分试验项目开展时，申办者或合同研究组织对CRA履职管理不善，导致CRA不能有效履职且不配合机构监管工作。CRA水平参差不齐，机构对其不易统一管理；且申办方组织能力和专业水平有限，少数企业抱有急功近利的态度，在临床试验质量保证方面不重视监查工作。因此，机构仍需对CRA监管模式进行再优化，以促使申办者或合同研究组织派遣的CRA能更有效地履职。

　　参考文献（略）

　　作者：王婷，张志华，曹靖，罗芳梅，王方杰，何周康（湖南省儿童医院，湖南长沙 410007）
　　来源：儿科药学杂志 2019年第25卷第2期