【精讲】一文读懂临床试验不良事件

　　在临床试验执行的过程中，常常在研究病历、日记卡、实验室检查单中发现一些AE的蛛丝马迹，在源文件核查及SDV的过程中，很多CRC和CRA小伙伴也都被不良事件折磨的死去活来，恨自己没有在太上老君的炼丹炉里练就一双火眼金睛....

　　药物临床试验过程中安全性评价一直是临床试验评价的重要部分，明确AE定义、规范AE记录、查找AE源头，都是各位小伙伴工作的重点内容，可谓AE虐我千百遍，我待AE如初恋....

　　下面我们来聊聊令人头疼的AE，希望每次监查时各位都有如柯南附体，拥有令人惊叹的超强侦察、推理能力....

　　定义

　　不良事件（2020年新版GCP）定义：
　　指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。

　　药物不良反应（2020年新版GCP）定义：
　　指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。

　　AE收集

　　1、AE的范围
　　（1）临床症状（如恶心、疲劳、眩晕、腹痛、瘙痒等）；
　　（2）体征（如黄疸、皮疹、发热等）；
　　（3）疾病；
　　（4）实验室检查异常等。

　　2、收集途径

　　主要从研究者、受试者、其他记录三个方面去拓展：

　　（1）研究者：
　　a.问诊、查体等；
　　b.护理记录的相关描述。

　　（2）受试者：
　　a.受试者主诉+家属口述；
　　b.日志卡等记录；
　　c.项目问卷等；
　　d.院外其他就诊记录。

　　（3）其他记录：
　　a.实验室检查等；
　　b.其他科室住院、门诊记录等。

　　需要注意的是：AE收集的开始、结束时间，应遵循试验方案要求。

　　AE填写

　　1、AE的名称

　　AE名称应为医学术语，优先使用医学诊断（可参考CTCAE5.0）

　　（1）记录要求
　　a.多项体征、症状或者实验室异常可诊断为一种疾病时，则可将医学诊断作为AE名称；
　　b.无法诊断疾病时，可以先以症状、体征、实验室值等作为AE名称，后期诊断明确，则可对AE名称进行更新；
　　c.每个不良事件由单一的事件组成，一个诊断、体征/症状就是一个不良事件。（例：当受试者出现“上吐下泻”的症状，不良事件名称时应记录为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕吐。

　　（2）开始时间
　　a.以出现症状时间为准（优先）；
　　b.以疾病诊断时间为准；
　　c.实验室检查异常以采血时间或尿液收集时间为准。

　　（3）结束时间
　　以不良事件痊愈、状态稳定的日期作为不良事件结束时间，对于受试者失访或者主动放弃随访的情况，AE结束时间可记录为受试者失访的时间或UK，同样实验室检查以采血时间或尿液收集时间为准。

　　（4）转归
　　不良事件的结果可有如下状态：痊愈、缓解、无改变、加重、死亡、未知。

　　（5）严重程度
　　一般分为：轻、中、重或CTC1-5级。

　　（6）处理措施
　　AE的处理措施，包括合并治疗、合并用药等，临床上最常见的是合并用药。

　　AE随访（参考广东共识）

分类	收集、记录	随访
无相关性的不良事件	结束治疗后28天	结束治疗28天
有相关性的不良事件	结束治疗后6个月	直到事件解决，或恢复到基线时状况或稳定
无相关性的严重不良事件	结束治疗后28天	结束治疗28天
有相关性的严重不良事件	无限期	直到事件解决，恢复到基线时状况或稳定

 

　　2、常见因果关系：

　　（1）7级评价标准：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价、无法判定；
　　（2）6级评价标准：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价、无法判定；
　　（3）5级评价标准：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判定；
　　（4）2级评价标准：相关、不相关；

　　3、因果关系判断思路：

　　（1）与用药时间的先后顺序；
　　（2）AE是否符合该药物已知的ADR类型；
　　（3）减量/停药后，症状/体征是否减轻、好转；
　　（4）再次用药后，症状/体征是否加重；
　　（5）症状/体征是否有文献报道；
　　（6）症状是否由件随疾病/合并用药引起。

　　不良事件的常见问题

　　1、AE未录入
　　Source中的数据未录入EDC。

　　2、AE漏记
　　化验单/CT异常漏判漏记；受试者日志卡AE情况漏记。

　　3、AE记录不完整
　　AE名称不规范；AE信息记录不全面。

　　4、AE前后评估不一致
　　同一不良事件，药物相关性有所不同；同一实验室值低于正常值，研究者又是评估为NCS，有时记录为AE。

　　5、异常评估不合理
　　例如受试者化疗后白细胞低于正常值，评估为NCS；非糖尿病受试者空腹血糖值多次高于正常值上限，评估为NCS

　　6、AE随访不及时
　　如本次访视未结束的不良事件，下次访视时未再次询问及记录。

　　实验室检查异常与AE

　　实验室检查基线正常，接受试验用药品治疗后异常，或检查异常较基线恶化，都提示试验用药品可能具有潜在的风险或毒性，如果没有明确合理的解释，如生理情况、仪器等外界因素引起等，都应当视为AE。

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