一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（征求意见稿）

一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用避光输液器(以下简称避光输液器)产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本指导原则系对满足一次性使用输液器基本要求的基础上，针对避光输液器特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。同时，本指导原则是对避光输液器注册申报资料的通用要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。

二、注册审查要点

　　(一)监管信息

　　应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信(如适用)以及其它管理信息等。

　　申报产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械分类目录》、《医疗器械通用名称命名指导原则》等为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。

　　按照《医疗器械分类目录》，避光输液器分类编码14-02-05，管理类别为第三类。

　　(二)综述资料

　　1.产品描述

　　描述工作原理、作用机理(如适用)、型号规格、结构及组成、原材料(与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分)、避光剂、结构示意图和/或产品图示、交付状态及灭菌方式、包装说明、使用方法及图示(如适用)以及区别于其他同类产品的特征等内容。产品描述应全面、详细。

　　型号规格：对于存在多种型号规格的避光输液器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

　　包装说明：提供避光输液器包装相关的信息，说明其无菌屏障系统(包括与灭菌方法相适应的最初包装)的信息与资料。

　　研发历程：阐述避光输液器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　与同类和/或前代产品的参考和比较：申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点(包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品)。建议以列表方式表述，比较的项目包括但不限于产品名称、结构组成、避光剂成分、避光剂添加位置、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、适用范围、已上市国家或地区等。

　　对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。

　　2.适用范围

　　2.1 适用范围

　　适用范围为临床中需要在避光条件下输液药物的静脉输注。应列明具体药物名称，适用的药物应根据药物相容性研究情况确定。

　　2.2预期使用环境及禁忌证

　　参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

　　3.全球上市历程

　　避光输液器全球上市情况、不良事件和召回情况等，具体申报资料要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

　　(三)非临床资料

　　风险管理、医疗器械安全和性能基本原则清单、灭菌确认、货架有效期和包装验证等要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

　　1.产品技术要求

　　需符合YY 0286.3《专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器》GB8368《一次性使用输液器重力输液式》等相关标准，结合产品设计特征及临床应用来制订，同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。

　　由于不同产品的拟输注药物、避光剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议注册申请人依据所申报产品制订产品技术要求。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对申请人宣称的技术参数和功能，应在注册产品技术要求中予以规定。

　　1.1产品型号/规格及其划分说明

　　明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

　　1.2产品描述

　　建议申请人提供产品的结构图示，列明产品各组件的材料及直接和间接接触人体的制造材料信息，产品灭菌方法，产品有效期。

　　1.3性能指标

　　产品性能指标应参考强制性标准制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随避光输液器一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。

　　1.3.1物理和使用特性常见项目

　　应包括但不限于以下内容：避光性、脱色、管壁特性要求(如适用)，其余应符合GB 8368要求。若产品含有其他特殊功能，应制定相应的性能要求。

　　1.3.2化学性能常见项目

　　应符合GB 8368要求。主要包括酸碱度、还原物质(易氧化物)、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。

　　1.3.3其他性能常见项目

　　无菌、细菌内毒素等。

　　1.4检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以附录形式采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

　　2.检验报告及典型性样品

　　提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑避光输液器原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检验。注意典型型号/规格不一定是临床常用型号/规格。

　　3.非临床研究

　　根据避光输液器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，说明产品技术要求及非临床研究中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。

　　产品性能研究需采用终产品，选择典型型号/规格。研究项目所用样本数量需结合统计学考虑及产品风险等因素提出确定依据，并对使用的项目的验证结果进行统计学分析。

　　3.1避光性能研究

　　对于避光输液器，由于产品具有避光性能，性能研究的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：

　　3.1.1避光剂中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。注册申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入避光剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。通过验证确定避光剂最佳用量。

　　3.1.2产品应进行特定潜在可沥滤物的溶出物试验，明确产品的特定可沥滤物名称及溶出量及毒理学风险评估，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证避光剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件，如避光管路作为流量元件受到输液泵蠕动挤压。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。

　　3.1.3应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考避光性能试验内容。

　　3.1.4申请人应对多层管路壁厚与透光率进行匹配验证，同时应对管路壁厚的均匀性进行验证。

　　3.1.5采用多层共挤工艺生产的管路，申请人应对多层管路之间的剥离强度(如适用)进行验证，对每层的壁厚及均匀度进行控制。若配合输液泵使用，还应考虑管路在挤压下会造成管路分离、微粒脱落、流量不准等风险。

　　3.1.6申请人在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。

　　3.2产品的药物相容性评价

　　避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或尽量模拟产品使用过程中所经受的条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。

　　3.2.1申请人需通过试验证明申报产品对所选避光药物的保护作用。避光药物的选择应有依据，如药物本身说明书规定该药物需避光输注/保存等，必要时结合相关试验或文献。

　　3.2.2避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。

　　3.2.2.1一般相容性试验

　　3.2.2.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。

　　3.2.2.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：

　　生产所用材料;

　　添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质;

　　降解产物;

　　其他成分以及它们在输液器上的相互作用;

　　输液器的性能和特点;

　　药物与输液器的相互作用;

　　试验用药物的物理和化学性质。

　　3.2.2.1.3一般相容性试验的要求：

　　a)药物试验

　　本实验考察药物通过避光输液器前后关键性药物成分含量及质量指标的变化情况和输液器对药物的吸附作用。

　　(1) 建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照药物的质量标准检验通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。

　　(2) 药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况;也可以考虑与传统或其他材料类输液器进行对比。

　　b)添加剂、降解产物等的溶出和迁移

　　除使用第a)款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他经论述的替代溶剂。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况;同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况，如，PVC管路中增塑剂、非PVC材料中通过风险评估识别的潜在可沥滤物等。测定方法需要进行方法学验证。

　　c)温度

　　由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况，通常考虑在常温(25℃±1℃)及40℃±1℃温度条件下，采用前面经过方法学验证过的方法进行。

　　d)样本

　　样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

　　3.2.2.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

　　3.2.2.2避光性能试验

　　3.2.2.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。

　　3.2.2.2.2避光性能试验应考虑以下方面：

　　a)避光剂的避光机理;

　　b)光敏药物的光降解特性;

　　c)药物在避光输液器内停留时间;

　　d)避光输液器的容积;

　　e)避光物质的组成和化学成分;

　　f)避光物质在最终产品中的比例;

　　g)避光输液器性能的改变:参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。

　　3.2.2.2.3避光试验的要求：

　　a)避光范围:可采用适宜的方法(如分光光度法或其他经过方法学验证的方法)测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围;避光输液器应能在试验范围内对光线有阻隔作用;被避光的药物应在输液器试验范围能安全可靠输注。

　　b)避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的条件进行。若注册申请人采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检验方法(如比色或重量法等，应该进行方法学验证)测定溶出物含量;采用适当的测定方法(测定方法需要经过方法学验证)考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。

　　c)光源的选择:照度或辐照量应能量化(如可能)，光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。

　　d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。

　　e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检验方法模拟临床实际使用状况检验药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。

　　f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温(25℃±1℃)及40℃±1℃下试验。

　　g)样本

　　样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

　　3.2.2.2.4避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

　　3.2.2.3试验结果的评估

　　3.2.2.3.1申请人应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。

　　3.2.2.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。

　　3.2.2.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。

　　3.2.2.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下;添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。

　　3.2.2.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。

　　3.2.2.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。

　　4.生物相容性评价

　　4.1原材料

　　提交与使用者和/或患者直接或间接接触的材料(包括主材、所有辅材、避光剂)的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。

　　提交各组件全部组成材料(包括主材、所有辅材、避光剂)的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布(如适用)、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱(如适用)、组成比例、供应商、符合的标准及验证资料等基本信息。

　　应明确所使用的高分子原材料和添加的避光剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，避光剂的相关安全数据(MSDS)，或其他同类证明性文件。

　　4.2生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：热原、细菌内毒素、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。应评价产品全生命周期的生物学性能，如进行加速老化或者实时老化后进行。

　　5.其他性能要求

　　对于采用与已上市产品不同的材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，注册申请人应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。

　　6.关键工艺验证

　　详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证;确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响;确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。修改表述关键工艺控制

　　(四)产品说明书和标签

　　按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》的要求提供产品说明书。同时应注意：

　　1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。

　　2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。

　　3.标示药物相容性相关警示信息。

三、参考文献

　　[1].药品包装材料与药物相容性试验指导原则[Z]

　　[2].一次性使用输注器具产品注册审查指导原则 [Z]

　　[3].一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究 [Z]

　　[4].专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器[Z]