降钙素原检测试剂注册技术审查指导原则（2019年第11号）

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降钙素原检测试剂注册技术审查指导原则
（2019年第11号）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对降钙素原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

　　本指导原则是对降钙素原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、适用范围

　　降钙素原检测试剂用于体外定量测定人血清或血浆样本中降钙素原（Procalcitonin，PCT）的浓度。本指导原则适用于以抗原-抗体反应为基本原理对降钙素原进行定量检测的体外诊断试剂，如酶免疫法、化学发光法、免疫比浊法等，不适用于免疫层析法。

　　根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），降钙素原测定试剂管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。

　　二、注册申报资料要求

　　（一）综述资料

　　综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面说明、研究结果的总结评价、同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）相关要求。下面着重介绍与降钙素原检测试剂预期用途有关的临床背景情况。

　　降钙素原（PCT）是降钙素的激素原，由116个氨基酸组成，分子量约为12.8kD是一种无激素活性的糖蛋白，也是一种内源性非类固醇类抗炎物质，非感染情况下由甲状腺产生。发生全身性感染时，很多器官的不同类型细胞在受到促炎症反应刺激后分泌降钙素原，特别是受到细菌感染时，其代谢很少或几乎不依赖肾脏功能，肾功能衰竭患者其清除率并不受影响，同时PCT代谢也不受类固醇激素影响。早在1993年，就有研究发现机体发生严重感染时其PCT水平越高，感染越重，预后越差，首次论证了PCT水平与脓毒症危重程度的关系。

　　在临床诊断中，脓毒症患者的降钙素原浓度升高较早，便于医生的早期诊断和监测。文献报道，机体在全身性感染情况下血清中的PCT在2—4小时内就开始升高，8—24小时达到高峰，持续数天或数周，当大于一定数值时要考虑患者有可能发展成重度脓毒症和脓毒性休克的危险。另外降钙素原是一种能特异性区分细菌感染和其他原因导致的炎症反应的重要标志物，病毒感染、变态反应、自身免疫疾病和移植排斥不会引起降钙素原的显著升高，而局部的细菌感染能够导致降钙素原浓度中度升高。在某些情况下（新生儿、多发性损伤、烧伤、大型手术、延长或严重的心源性休克），降钙素原的升高可能与感染无关，通常很快回到正常值。目前降钙素原 （PCT） 急诊临床应用的专家共识， 源于BRAHMS PCT的cut-off值：PCT浓度< 0.5 ng/mL表示无或轻度全身炎症反应，可能为局部炎症或局部感染；PCT浓度在0.5 ng/mL—2.0 ng/mL时表示中度全身炎症反应，可能存在感染；PCT浓度在2ng/mL—10 ng/mL很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，具有高度器官功能障碍风险；PCT浓度≥ 10 ng/mL时表示几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险。ROC曲线研究发现，其曲线下面积PCT>白细胞计数>C反应蛋白>中性粒细胞百分比，PCT的灵敏度和特异性优于白细胞计数、C反应蛋白、中性粒细胞百分比等指标，并与疾病严重程度相关。因此，PCT是一种用于严重细菌感染及脓毒血症、败血症等疾病辅助诊断的理想指标，对于系统性细菌感染和脓毒血症、败血症等具有高度敏感性和特异性。

　　（二）主要原材料研究资料（如需提供）

　　主要原材料（例如抗原、抗体及其他主要原料）的生物学来源、选择筛选、制备、鉴定（如有，提供配对抗体所识别表位或区段的鉴定，一般可将PCT分为N端、CT和KATA三个分片段；若配对抗体识别的是同一区段请进一步提供PCT降解产物的干扰研究资料）、质量标准及试验验证等详细研究资料。

　　（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

　　1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据，如各组分制备的工艺、试剂的配方及工艺关键参数的确定等。企业应采用经过验证，能够保证产品质量的生产工艺。

　　2.反应体系主要包括：样本采集及处理、样本要求，确定反应校准品、样本和试剂的用量、缓冲液、浓度、时间、温度、波长等条件的确认资料及试验数据，校准方法、质控方法等。

　　体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过实验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他试剂用量（标准品、标记物、底物等）的研究资料。固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料。

　　3.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别阐述。

　　（四）分析性能评估资料

　　申请人应当提交对试剂（盒）进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究项目、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法（如有）、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验地点、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和......