美国：FDA更新Q-submission指导原则

文章来源公众号“海河生物”，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/x-ln7r4sewsjp2oRuuc_sQ
　　近日美国食品药品监督管理局（FDA）更新了《医疗器械提交的反馈申请和会议申请：Q-Submission指导原则》。此文件是对2019版Q-sub指导原则的更新，更新的主要内容如下：
　　1. 增加了STeP医疗器械安全技术计划的Q-Sub形式；海河在1月8日发布的公众号文章已经和大家分享了FDA新的审核项目STeP。本次Q-Sub指导原则的更新也是为配套新的审核项目提供的新的反馈机制。
　　2. 增加了信息会议此类Q-Sub其他适用形式的举例。

　　虽然更新的内容很少。但是Q-Sub指导原则本身就是一份很重要的文件，它就不同的提交项目向申请人提供了与FDA进行沟通的可行机制。下面我们就来看一下，Q-Sub指导原则的几个重要的部分。

　　1、Q-Sub指导原则的适用范围

　　Q-Sub包含A,B,C,D 4种常见沟通类型。另外还有适用于FDA已发布的各种交互类审核项目的交互跟踪机制，我们称之为E类型沟通机制。除此之外的沟通项目，在FDA还未提供新的沟通机制之前，FDA建议使用信息会议的方式进行交互跟踪，我们称之为F类型沟通机制

　　2、Q-Sub类型

　　A. 预提交（pre-sub）程序

　　预提交程序指的是正式上市前申请文件提交前，申请者向FDA提供预审核资料，就某些具体问题提出反馈请求。该途径可以让FDA提前审核临床和/或非临床研究的方案以及其他可能的关键信息，申请人在获得FDA反馈后可以在研究方案中尽可能的考虑FDA的意见。这样可以有利于提高后面正式递交文件的质量。

　　适用的提交项目：

　　上市前申请包括临床实验器械豁免IDE, 上市前批注PMA,人道主义器械豁免申请HDE,自动评定类申请DeNovo request, 上市前准许510(k),Dual 510(k), 生物制剂许可申请BLA,实验性新药申请IND，附件分类请求，临床实验室改进修订(CLIA)豁免申请

　　B. 提交资料问题反馈请求（SIRs）

　　SIRs指的是在已提交正式文件并收到FDA的发补意见的情况下，申请人可以通过SIR与FDA沟通发补问题的解决思路，从而加快正式文件的审核进度。这个途径类似于我们国家的补正资料预审查机制。需要申请人注意的是，在SIR中，FDA仅会就问题解决思路提出反馈意见，而不会审核任何测试相关的数据以及问题的回复。

　　适用的上市前申请包括：
　　1）自动III类器械指定（De Novo request）,上市前准许510(k)，Dual 510(k)及实验室改进修订豁免申请项目中hold letter里的问题；
　　2）PMA和HDE项目中的重大缺陷、不被批准、有缺陷的批准、待批准的GMP和PAS条件的批准；
　　3）BLA申请的完全答复信函。

　　C. 研究风险确定

　　研究风险确定指的是申请人要求FDA确定处于计划中的医疗器械的临床研究是否为重大风险（SR），非重大风险（NSR）或可IDE豁免。对于非IDE豁免研究，申请人有责任进行初步风险判定（SR或NSR）并将其提交给机构审查委员会（IRB）。FDA可帮助申请人以及临床研究者和IRB进行风险判定，并可以最终裁决临床研究是重大风险还是非重大风险。

　　D. 信息会议

　　信息会议指的是申请人可以自愿通过会议的方式与FDA分享产品研发过程中的信息，从而使FDA熟悉这个新产品。因为只是分享的目的，所以并不需要FDA给出反馈。这个机制适用于在接下来的6~12个月内有多次提交计划的申请人。信息会议可以让FDA了解与当前可用技术存在重大差异的新设备。

　　信息会议还可以用于记录FDA和申请人之间的交互，但这种交互不属于本D沟通类型，而属于下文提到的F信息会议的另外一种使用方法。

　　E. 其他Q-sub形式

　　除了上面列出的4种Q-Sub类型之外，下列交互活动的跟踪也属于Q-Sub。这些交互活动的政策及程序可以在各自的指导文件中找到。
　　1）“交互程序100天会议及后续缺陷指导原则”中规定的PMA 100天会议；
　　2）“根据FDA现代化法案（FDAMA）进行的早期合作会议”指导原则中描述的协议和确定会议；
　　3）“突破性器械计划”指导原则中描述的与突破性器械计划相关的提交内容
　　4）“安全技术计划”指导原则中描述的与安全技术计划相关的提交内容
　　5）“医疗器械附件-描述附件和分类途径”指导原则中描述的附件分类需求

　　F. 信息会议的另外一种使用方法

　　一些不符合以上5个Q-Sub类型的特殊类型的交互方式，在FDA还没有为它们建立新的Q-Sub方式之前，FDA可能采用信息会议的方式跟踪这些交互。不同于D类型沟通方式，这种沟通机制是可以要求FDA提供反馈的。例如：
　　1）其他政府机构、非营利组织、贸易组织和专业协会就特定问题或跨领域政策事项（例如，与特定的上市前申请无关的提交策略，第三方测试实验室的非临床测试策略）向FDA提出反馈请求；
　　2）有关医疗器械开发工具的反馈请求；
　　3）有关认可可公开访问的遗传变异数据库的反馈请求；
　　4）有关临床研究的设计要素的反馈请求，并且这些反馈请求不属于Pre-sub的范畴。这些请求可能包括有关NSR或IDE豁免研究的研究设计的反馈，这些研究的结果并非旨在支持后续的IDE或上市申请。
　　5）FD＆C法案第503（g）（2）（A）条所定义的组合产品协议会议（CPAM）。
　　6）与合规行为有关的FDA反馈请求。例如，信息会议Q-Sub可用于请求FDA给出FDA 483表中列出的检查观察项的反馈，以帮助申请人准备回复文件。

　　3、Q-Sub主要类型对应的反馈机制及时间线

　　此外，还需要注意的是在这份新的Q-Sub的指导原则中，FDA给出的反馈时间表与之前的并没有差别。但是根据海河最近与FDA的沟通，为了应对疫情，FDA不得不将很多资源都分配给应对新冠病毒的相关业务上，所以从2020年10月份开始，FDA对于收到的Pre-sub的回复时间开始有普遍性的延迟，最快也要120天后才能对相关Pre-sub文件进行实质审核。