中药制剂备案质量标准审核中导致驳回的常见问题深度解析

　　在中药制剂备案申请的相关事宜当中，存在着占据申请总数28%比例的被驳回情况，而在这些导致驳回的众多因素之中，质量标准方面所存在的问题成为了最为常见且突出的一个原因，有鉴于此，本篇文章将围绕那些常常会致使申请被驳回的各类问题展开阐述，同时也会针对这些问题探讨相应的应对之策与解决办法。

一、鉴别项目没做全或者做得不到位

　　常见问题中所包含的关键药材未进行鉴别、所采用方法针对性表现得并不强、对照品使用存在错误以及薄层图谱呈现出不清晰的状况，在审评过程中，君药和臣药是否已经开展鉴别工作、方法所源自的具体出处、对照品是否属于法定范畴以及薄层图谱的质量情况，这些方面均会成为特别予以关注的要点，但句子完整性在一定程度上有所欠缺，部分表述之间的逻辑衔接虽通过从句与修饰语进行了复杂构建，却让整体语义的完整度处于中等水平。行不行。

　　举个例子：有个叫“消痛胶囊”的，里面三七的鉴别没做。

　　应对方法：把处方里该鉴别的都做上，多种方法一起用，对照品来源要清晰，方法也要提前验证好。

二、含量测定指标选得不合适

　　常见问题往往体现于所选取的指标未能与药效建立合理关联、所设定的限度缺乏科学依据支撑、所开展的验证工作存在流程上的不完整性以及仅针对单一成分进行测定等方面，而审评过程中将会重点关注指标与药效之间是否存在实质联系、限度的确定依据是否充分合理、验证工作的流程是否全面完整以及是否开展了多成分的测定工作等内容，这些方面均可能对整体的评估结果产生重要影响。。

　　举个例子：“清热解毒口服液”含量指标就选错了。

　　在考虑应对之策时，应当挑选那些与药物功效存在关联的指标，并且需要对多个成分进行测定，同时关于限度方面，必须要有通过实验所获得的数据来作为支撑，另外，相关的验证工作也需要开展得较为完整，然而在实际操作过程中可能会面临因各环节衔接不当而导致部分内容未能完全落实的情况。

三、检查项目设得不够全面

　　常见问题包括：有毒成分没做限量检查、微生物不合格、重金属没检、残留溶剂没控制、指纹图谱缺失。审评会重点关注毒性成分限量、微生物标准、重金属、残留溶剂和指纹图谱全不全。

　　在药品质量管控的实际情形当中，出现了这样一种状况，即被人们熟知的“祛风止痛膏”，在其质量标准的制定与考量过程里，并没有针对其中可能含有的毒性成分进行限量方面的明确规定与科学设定，而另外一款名为“补气养血口服液”的药品，在质量检测的流程和环节当中，却没有对其中乙醇残留这一关键指标开展相应的检查工作，这种情况不得不引起我们在药品安全监管层面的深度关注与全面反思。

　　应对方法：有毒药材必须定限量，微生物按药典标准来做，重金属要检，残留溶剂也要控制，指纹图谱尽量建立起来。

四、方法学验证做得不完整

　　常见问题：在对项目进行核查时发现存在诸多问题，诸如验证项目未按要求开展、所提供的数据缺乏真实性、相关内容不符合既定标准以及尚未对耐用性进行考察等情况，而根据审评的相关要求，专属性、线性、精密度、准确度以及检测限等方面的验证工作是必须要完成的。、定量限，还有耐用性。

　　举个例子：“逍遥丸”的方法学验证就漏了不少内容。

　　应对方法：该验证的一项都别少，数据要真实可靠，符合审评要求，别忘了考察方法的耐用性。

五、稳定性研究做得不充分

　　常见问题：批次不够、时间太短、检测项目不全、没做数据分析、没考虑包装相容性。要求是：至少用3批中试样品、加速实验做6个月、长期实验做12个月、项目要全面、还要做包装相容性研究。

　　举个例子：“止咳糖浆”稳定性数据就不够。

　　应对方法：用3批样品做实验，时间做够，项目做全，别忘了做包装相容性研究。

六、质量标准写得不符合格式

　　常见问题：格式和药典对不上、术语不规范、单位不标准、顺序写错、起草说明因在内容构建上呈现出过于简略的状态而需加以完善，鉴于审评要求标准所涵盖的范围应当涉及品名以及从来源开始经由性状、鉴别、检查、含量测定等环节直至功能主治等一系列具体要素，故需在相关标准中对这些具体要素进行全面且明确的规定，以确保审评工作能够基于完整且规范的标准体系得以有效开展，然而当前起草说明的简单化呈现却未能充分体现出这一标准体系构建的复杂性与全面性要求。

　　举个例子：起草说明里得写清楚依据、方法、限度设的理由、参考文献。

　　应对方法：格式按药典来，术语写规范，单位用法定的，起草说明要写详细。

七、包装材料相容性研究忘了做

　　在药品生产与审评的过程中，常见的风险往往表现为原本不应存在于药品中的有害物质通过某种途径进入到药品内部，或是药品里具有治疗作用的药效成分被接触药品的包装材料所吸附，亦或是药品包装材料与药品本身之间产生相互作用从而对药品质量产生不良影响，而审评环节则会针对这些潜在风险相应地开展一系列核查工作，例如模拟药品生产过程的提取试验、检测包装材料对药效成分吸附能力的吸附试验、探究材料与药品之间相互作用机制的相互作用研究，以及评估这些相互作用可能对人体产生危害的安全性评估等各项研究工作。

　　应对方法：该做的相容性研究一定不能省。

　　在药品包装的实际案例里存在这样一种情况，某医院所使用的“活血止痛胶囊”选择了PVC铝塑泡罩作为包装形式，然而却没有开展包装材料相容性方面的相关研究，而当该药品进入审评环节时，审评机构提出了需要补做增塑剂迁移研究的要求，可由于该医院无法提供相应的数据支撑，在这种无奈的状况下最终只能做出更换包装的决定，并且还需要重新进行稳定性试验，这一过程不仅导致事情被耽误，还耗费了大量的资金。

　　在遵循相关规范的大背景之下，关于包装材料相容性研究这一事项，正确的实施路径应当被确定为这样一种模式，即需要严格依照技术指导原则所规定的各项具体要求与操作流程，以一种认真严谨且一丝不苟的态度，将该研究涉及的所有方面和环节都全面且完整地予以开展和落实，从而确保研究工作的全面性与有效性能够得到充分的体现和保障。

　　应对策略主要包括：

　　- 包装材料要选合规的;

　　- 做完相容性研究，资料准备齐全;

　　- 对提取物和浸出物做安全性评估。

　　总的来说，想顺利通过备案，最好从源头避免问题：

　　1. 提前准备：多研究药典和文献，提前做预实验，准备好至少3批中试样品;

　　在开展研究工作的进程之中，对于按照规范所必须完成的全部事项都应当予以切实执行，诸如方法学验证以及稳定性试验这类关键环节均不可或缺，并且所呈现的数据务必确保其真实性，需通过严谨的操作流程与科学的记录方式来加以保障，从而使研究成果能够建立在可靠的基础之上，然而在实际操作时可能会因各种因素而面临执行层面的挑战或需要进行灵活的调整。

　　3. 整理资料：按药典格式写标准，逻辑清楚，数据能溯源。

　　为更妥善地处理相关事务，在面临需要专业支撑的情形时，大家或许应当考虑采取诸如预先寻找具备相关资质与经验的人士对相关事项进行预审、向在特定领域拥有深厚专业知识和丰富实践经验的专家进行咨询、与经由正规合规程序认证且在行业内具有良好口碑和专业能力的实验室建立合作关系等多种不同形式的专业支持寻求方式，不过具体的实施方式和频率可根据实际情况灵活调整。选个靠谱的CRO(比如飞速度CRO)能帮你省时间，提高通过率。

　　当你处于需要获取更为具体之帮助的情形时，可将你当前所处的阶段、所涉及的制剂类型，亦或是在过程中遭遇到的具体问题告知于我，且需知晓，若制剂当中包含有毒药材，对于毒性成分限量标准的制定这一事项，是应当被纳入必要的考虑范畴之内的，务必予以重视。