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临床试验协同访视(CO-V)谁来做?怎么做?

发布时间:2021-01-15  浏览:

  临床试验项目的operation环节从kick-off meeting、研究者会、伦理递交、遗传办上会、中心启动,到项目关闭,历时数年是常见的。那么在这漫长的项目过程中,除了第三方的QA,项目组也会对项目进行日常的QC——协同访视,即我们俗称的CO-V、CO-M。协同访视在临床试验项目中的作用很重要,而且针对不同阶段,不同需求起了不同的作用。那么具体由谁来做协同访视,怎么做和要达到什么目的呢?

  什么是协同访视?

  首先要明确的是,协同访视是属于项目质量把控中的QC范畴,由Operation Team的人实施的,如CO/PM,另外也可以是由监查员的直线经理LM或其委托人等进行实施。(我们下面会说到为什么会有委托人的情况)

  协同访视的目的可以分中心质控和带教培训来侧重:

  1、对中心质控:评估及发掘项目的中心质量问题,评估中心的状况、方案、SOP、GCP依从性和违背/潜在的风险;跟进还没解决的重要的问题,当然这些问题可能是CRA发现,也有可能是申办方稽查发现的,在CRA层面解决有困难,那么CO-V就协助CRA处理或促进项目进展,优化沟通渠道等。

  2、对CRA带教培训:评估CRA的工作质量、控制人员因素的风险;我要说的是CO-V是对CRA的很好带教培训形式。会有CRA要求并提出on-site training的需求。那么这个CO-V就正好应培训需求而进行。

  怎么决定CO-V的选点?

  CO-V的选点和临床试验稽查点的选择有点类似,但也有其灵活性和特点,基本也可以归为对人的带教培训和对中心质量把控这两个维度的风险评估来决定,是否要在监查员或该中心开展协同访视。

  在人的层面,多数以CRA等人的performance作为考虑的因素,例如CRA是否没经验(从CV可看到)、各方面反映该中心的人员的表现是否糟糕(从MVR、PD/SAE上报情况、EDC的填写情况等)、或者CRA之前没进行过一些特定的阶段,比如之前没进行过启动/关中心/常规监查等,需要进行带教或考察,另外情况就是常规的coach或考核,也会通过协同访视去达到想要的目标。(大家都知道培训是有on site training,我觉得这是最有效率的培训方式,如果有可能,建议定期采取该方式;另外有些公司人员晋升只看年资,对工作质量怎么样就看入组多少,进展怎么样,也没有CO-V的反馈参考,这样也是不完善的);

  在中心的层面,如果中心存在入组过快或过慢、通过不限于监查、稽查、沟通投诉等各种渠道收集到的问题的严重性、频繁的人员交接、中心的进展或安全性上报有异于其他中心或项目总体等情况,也是作为评估是否进行CO-V的考虑因素。另外如果中心被选定进行稽查或inspection,也常常会进行CO-V,当然递交审评前的质控现在一般通过自查的形式进行。 另外,如果CRA有工作反馈消极,MVR质量差空洞无物、EDC严重不及时、经常提出问题寻求指导未果后不了了之等情况,PM应该有所警惕。

  应该怎么CO-V?

  协同访视有别于平时的监查,针对目的不同,各有其考察的侧重点。如果是项目中心方面为主,多专注与中心的评估及方案的执行,一般由CO/PM或PD等项目组内进行;如果是人员的带教考核为主,多专注常规技能的评估及考核,一般由line manager进行。当然总是有特殊情况,有些CRO或药企处于成本考虑,对于当地的CRA或中心,会偏向委托当地或附近的senior一点的人员进行,比如CRA leader等。也有CRO公司,在合同签订的时候,是有明确CO-V多少次,但公司也需要有人员培训的需求,也会把一些人员培训的访视放在项目CO-V里面,这样公司承担的成本就可以分摊一些。但需要明确的是,我觉得如果以项目质控为主,委托line经理等非本项目资深人员去做的协同访视不太合适。首先因为保密,项目组外的人不方便深入涉及项目信息,再者协同访视的人不懂方案细节,效果必定打折扣的。

  每个公司的SOP各有特点,有些公司觉得CO-V就是以项目为主,人员培训带教是融入在项目里面的,其实这都是没问题的,每种理念都有道理,主要是看公司的发展阶段,架构和人员配置而定,如果公司没专设管人的line manager,自然也就无从把人员培训独立出来了。当然也有不考虑培训CRA的企业,我们就不多说了。我们这里自然要细分来讲,我们还是承接上面的理念,从带教培训和项目质控两方面来分享一下CO-V要Focus的点:

  带教培训为主的CO-V

  考察点一般有如下,但不限于:

  1、监查前后准备:CRA准时衣着这个就不用说了,主要是涉及监查的准备及跟踪,监查前的确认函是否发送、需要核实的之前follow up的情况、CRA是否有准备监查的计划或to do list、监查后监查报告的时限、报告的质量和是否都能如实记录所有问题、是否能把发现的问题或建议按sop要求反馈follow up letter给研究者;另外更高要求的是,CRA是否清楚项目的总体进展,该中心的入组/SAE/PD/EDC/query情况与其他中心对比怎么样、是否熟悉方案(更新)及历史、MP要求怎么样;

  2、ISF:研究者文件夹的更新情况。文件夹是很能够体现CRA的工作态度及思维,考察是否能按照ISF目录进行确保ISF文件夹的完整性与及时性,我之前分享的临床试验涉及的文档也有专门分享,有兴趣的也可以点击阅读;

  3、SDV:针对一两本受试者的病历及相关的ICF、EDC/CRF、研究产品(药物)发放使用回收记录、血样运输或中心实验室/读片中心等vendor记录进行SDV,这点和常规监查类似【精品】常规监查/RMV的内容和流程。但要注意的是,CO-V主要是发现问题,针对1-2本病历的共性问题去增加涉及面发现更深层的原因,另外建议和CRA一起去做一本SDV,看一下CRA是怎么做SDV的,流程溯源的情况是否合适。如果CRA溯源的source data选择错了,即使当时没有发现数据一致性的问题,也是存在很大的风险。有兴趣可以点击临床试验中的原始资料、临床试验中的血样标本、临床试验中的化验单问题阅读;

  4、研究产品:以药物临床试验为例,研究药物提供的全流程需要进行oversight,看CRA怎么去核实研究药物相关的信息。针对临床试验中的药品管理问题,例如有超温或丢失情况怎么处理,是否能评估是否有破盲风险;可点击临床试验中的研究产品丢失、临床试验中的温湿度记录问题阅读;

  5、其他vendor相关:这里是涉及到中心实验室、试验产品如药物及血样的冷链物流、第三方读片中心等的管理,有兴趣可点击临床试验中的中心实验室阅读,物资(KIT)的供应是否几时都是需要考虑的;

  6、沟通:考察CRA在中心监查的前中后期与研究者的沟通,对之前pending的问题、对项目进展的促进、对递交的SAE/PD签字沟通、对研究者通讯等工具的利用、对监查中发现的问题的沟通反馈方式及效果;如果在监查中没见过PI/key Sub-I,没做沟通,监查后仅follow up letter发过去,这样的沟通是很糟糕的。

  项目/中心质控为主的CO-V

  ISF、研究产品、生物样本等方面可以参考上述的考虑。但每个项目有其特殊的情况,没有东西是可以一概而论的,例如但不限于:

  1、项目流程的管理:针对中心人员授权、培训及涉及具体工作的时间、研究产品及启动的时间关系需要侧重评估;

  2、知情同意一般在项目的CO-V里面针对知情同意作为独立的一块来考察。虽然在文件只是一份ICF,但其背后及延伸还是很多的,知情的版本、签署人、签署时间、知情同意过程的记录、有关联性试验如Ⅱ期的方案中全盘接受PK期受试者、Ⅲ期试验中有PK试验的知情同意情况都各有项目的特殊考虑。

  3、方案依从性:主要对入排、禁用药物、药物调整、紧急用药、SAE/PD上报等情况、随机等方案及相关血样标本Manual等有规定的流程进行评估;

  4、原始资料:每个项目每个中心都不同的操作方式和流程,有些项目设计研究病历,有些项目用临床用的病历,各种表格又交错,一个数据有可能出现在多份文件上,如果无法定义哪个是原始数据,就谈不上SDV了。

  项目质控是一个系统工程,这都是有计划的,就项目来说,CRO的合同都会明确CO-V/Audit的次数,PMP都会有计划开展质控的大约阶段。人员的培训年度计划应该会记录,每年度每个CRA需要开展带教培训为主导的CO-V的基本情况,如果培训计划做得细的,各种资历的CRA每年都会有规定安排on site CO-V的次数。总的来说,如果按计划,按check list来认真CO-V,走好每一步,项目质量自然更能经得起考验。

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