经导管主动脉瓣膜系统医疗器械产品注册技术审评报告

一、产品概述

　　(一)产品结构及组成

　　该产品由主动脉瓣膜、主动脉瓣膜输送系统、瓣膜装载装置组成。主动脉瓣膜由瓣膜和拉线环组成。瓣膜由牛心包瓣叶、镍钛合金瓣架、铂铱合金显影环、牛心包定位件覆膜、PET裙边，经过缝合线缝合而成。输送系统由输送器和导管鞘组件组成。导管鞘组件由导管鞘和扩张器组成。输送器和导管鞘表面涂覆亲水涂层。瓣膜采用化学液体灭菌，拉线环、输送系统和瓣膜装载装置采用环氧乙烷灭菌，货架有效期 2年。

　　(二)产品适用范围

　　该产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、重度主动脉瓣膜关闭不全(重度主动脉瓣反流)、不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。

　　(三)型号/规格

　　经导管主动脉瓣膜系统各部件的产品型号规格对应关系参见表1。

　　表1 经导管主动脉瓣膜系统型号规格表

产品名称/部件名称		经导管自膨主动脉瓣膜系统型号规格
主动脉瓣膜	瓣膜	TARV25	TARV27	TARV29	TARV31
	拉线环	LX-40
主动脉瓣膜输送系统	输送器	AR-25	AR-27	AR-29	AR-31
	导管鞘组件	GQ-22F
瓣膜装载装置		YZ-33

　　(四)工作原理

　　经导管主动脉瓣膜系统采用微创介入治疗方法，用于自体心脏瓣膜的主动脉瓣置换。使用时在医学影像设备的监控下，通过建立好的血管通路送入导管鞘，将输送系统沿导管鞘推送至主动脉根部位置使定位件插入主动脉瓣窦中。操作输送器手柄完成瓣膜的释放，释放过程中，将瓣膜与原生解剖结构对齐，形成自然封闭结构，释放后的主动脉瓣膜通过瓣架的径向支撑力以及定位件的锚定将瓣膜固定在主动脉瓣环处，代替功能退化的自体瓣膜，构建正常的血流通道。

二、临床前研究概述

　　(一)产品性能研究

　　1.产品技术要求研究

　　产品技术要求研究项目如表2 所示。

　　表2 产品技术要求研究摘要

序号	测试项目		验证结论
1	自膨主动脉瓣膜	瓣膜外观	合格
		瓣膜尺寸	合格
		静态前向流	合格
		稳态泄漏	合格
		脉动流	合格

		相变温度	合格
		腐蚀电位	合格
		裙边与支架的连接强度	合格
		瓣叶与支架的连接强度	合格
		裙边与瓣叶的连接强度	合格
		慢性向外力	合格
		径向支撑力	合格
		植入缩短率	合格
		定位件与瓣架连接强度	合格
		定位件与定位件覆膜连接牢固度	合格
		瓣膜抗挤压性能	合格
		拉线环断裂力	合格
		重金属	合格
		酸碱度	合格
		无菌	合格
		细菌内毒素	合格
		戊二醛残留	合格
		微粒	合格
		拉线环环氧乙烷残留	合格
2	自膨主动 脉瓣膜输 送系统	外观	合格
		尺寸	合格
		峰值拉力	合格
		排空性	合格
		泄漏性	合格
		耐腐蚀性	合格
		座	合格
		止血性	合格
		兼容性	合格
		弯曲/扭结	合格
		与导引鞘的兼容性	合格
		末端头端	合格
		还原物质	合格
		重金属	合格
		酸碱度	合格
		蒸发残渣	合格
		紫外吸光度	合格
		环氧乙烷残留	合格

		无菌	合格
		细菌内毒素	合格
		微粒	合格
3	瓣膜系统	输送系统调弯性能	合格
		瓣膜系统兼容性	合格
		定位件拉力	合格
		定位件张开角度	合格
		摩擦力	合格
4	瓣膜装载装置	外观	合格
		装载孔径	合格
		环氧乙烷残留	合格
		无菌	合格
		细菌内毒素	合格

　　2.产品性能评价

　　除产品技术要求外，产品性能评价还包括主动脉瓣膜的流体力学性能、瓣架疲劳性能、瓣膜耐久性评估、金属材料显微结构、耐腐蚀性能、瓣膜裙边性能、心包材料力学性能、 MRI兼容性、镍离子析出、X射线可探测性、瓣膜抗移位性能、动态失效研究、有限元分析研究、血栓形成和潜在溶血风险评估、化学物质残留、清洗验证等。主动脉瓣膜输送系统的可视性、水合性、推送性、追踪性、模拟使用等。瓣膜装载装置的压握直径、重复使用性能、装载力等。上述研究结果表明产品性能符合设计输入要求。

　　(二)生物相容性

　　经导管主动脉瓣膜系统由主动脉瓣膜(瓣膜和拉线环)，主动脉瓣膜输送系统(输送器和导管鞘组件)，瓣膜装载装置三个部件组成。主动脉瓣膜为植入器械，与循环血液持久直接接触;主动脉瓣膜输送系统为外部接入器械，与循环血液短期直接接触; 瓣膜装载装置为表面接触器械，与皮肤短期接触。

　　申报人按照GB/T 16886 系列标准进行了生物相容性评价。进行了生物相容性测试、化学表征和毒理学分析等。其中，主动脉瓣膜选择开展的相容性评价终点包括:细胞毒性、皮肤致敏、皮内反应、热原、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入反应、血液相容性、致癌性及慢性毒性。主动脉瓣膜输送系统的生物相容性评价终点包括:细胞毒性、皮肤致敏、皮内反应、热原、急性全身毒性、血液相容性。

　　瓣膜装载装置的生物相容性评价终点包括: 细胞毒性、皮肤致敏、皮内反应。经综合评价，申报产品生物相容性风险可接受。

　　(三)生物安全性

　　经导管主动脉瓣膜的瓣叶部分采用了牛心包，申请人参照 YY/T 0771.1-2020对相关生物安全性风险进行了识别，并从原材料选取和获取、原材料和供应商管控、生产过程管控、产品处理工艺控制、质量体系保证等方面论述了风险控制手段，同时参照标准 GB/T16886.20和动物源性医疗器械注册技术审查指导原则等要求对经导管自膨主动脉瓣膜的抗钙化、免疫原性和病毒灭活等性能进行了验证，结果符合要求，相关生物安全性风险可控。

　　(四)灭菌

　　经导管主动脉瓣膜系统由主动脉瓣膜(瓣膜和拉线环)，主动脉瓣膜输送系统(输送器和导管鞘组件)，瓣膜装载装置三个部件组成。其中瓣膜采用了化学液体戊二醛溶液进行灭菌，拉线环、主动脉瓣膜输送系统及瓣膜装载装置采用了环氧乙烷灭菌。申请人提供了灭菌确认报告，证明无菌保证水平可达到10-6。申请人提供了经导管主动脉瓣膜的清洗验证、相关化学物质残留验证以及可沥滤物研究资料。

　　(五)产品有效期和包装

　　经导管主动脉瓣膜系统货架有效期为2 年。申请人分别提供了主动脉瓣膜、主动脉瓣膜输送系统和瓣膜装载装置的货架有效期验证报告，包括产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证。其中瓣膜采用的是实时老化验证，主动脉瓣膜输送系统、瓣膜装载装置和拉线环采用的是加速老化验证。

　　(六)动物研究

　　申请人开展了猪模型急性及中长期分组试验，通过模拟临床使用场景的原位植入手术及操控性评价验证产品的可操作性;通过实验动物术后的状态观察、实验室指标(血常规、血生化、凝血功能、血气分析、溶血)变化及试验终点的病理学检查(大体及器官解剖、主要器官取样镜检)验证了产品的安全性;通过人工瓣膜植入后的血流动力学性能(主动脉根部造影：观察瓣膜功能、冠脉血流及反流情况;心脏超声检查：瓣周漏、瓣中反流、跨瓣压差及流速、左心功能)评价了产品的有效性。

　　申请人另外开展了绵羊模型长期单组试验，通过实验室检查、血流动力学分析、病理学检测、瓣叶组织钙化特异性镜检及钙含量测定等手段补充评价了产品的安全性及抗钙化性能。

三、临床评价概述

　　申请人选择临床试验路径进行临床评价。临床试验的目的为评价申报产品的安全有效性。

　　临床试验设计为前瞻性、多中心、单组目标值设计。临床试验在15家临床机构开展，入组110 例受试者，其中FAS集110 例，PPS集107 例。

临床试验结果：

　　主要评价指标：12个月的累积全因死亡率FAS 为2.80%， 95% CI为(0.90%，8.30%);PPS为2.8%，95% CI为(0.90%，8.40%)，FAS和PPS的95%CI上限均低于目标值26%。术后30天主要不良事件发生率及其95%CI为29.4%(21.00%，38.90%)，置信区间上限小于预设定的目标值。

　　次要评价指标：术后 30 天所有受试者平均跨瓣压差均值为7.88±2.61mmHg，与术前相比明显下降，未发生中度以上瓣口反流;未发生中度以上瓣周漏。术后 12 个月所有受试者跨瓣压差均值为8.72±3.26mmHg，未发生中度以上瓣口反流;未发生中度以上瓣周漏。所有受试者术后30天NYHA心功能分级Ⅰ级占41.50%，Ⅱ级为50.00%，Ⅲ级为8.50%，Ⅳ级为0.00%。所有受试者术后 12个月NYHA心功能分级Ⅰ级占57.70%，Ⅱ级为40.40%，Ⅲ级为1.90%，Ⅳ级为0.00%。所有受试者术后 30天生活质量问卷(KCCQ)平均得分78.43±13.11，术后12 个月生活质量问卷平均得分为88.43±10.30。

　　安全性评价指标：术后 30 天主要心血管不良事件发生率为 0.92%。术后12 个月主要心血管不良事件发生率为4.60%。即刻器械成功率为100%。

　　综上，申请人提供的临床评价资料符合目前的临床审评要求。

四、产品受益风险判定

　　受益：产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、重度主动脉瓣膜关闭不全(重度主动脉瓣反流)、不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。

　　风险：瓣膜植入的已知不良事件，如死亡、致残性卒中、心肌梗死、心律失常、传导阻滞、永久起搏器植入、再次主动脉瓣手术等。

　　经评价，产品临床受益大于风险。