参照药和分析批次的选择对生物类似药研发的影响

　　为了确立有效、可靠的药学相似性，应选择足够多的有代表性的参照药和生物类似药批次进行比对研究。为保障参照药批次的代表性，各国药监机构制定了相应的参照药产地、批次数目、效期、保存条件的规定，对样本的收集提出了严格要求。

参照药的产地

　　研发过程中各阶段所使用的参照药应尽可能为相同产地来源的产品。应尽可能选择已在我国获批进口注册或临床试验的原研药作为生物类似药的临床试验用参照药。对不能通过商业途径在国内获得的，可以考虑其他合适的途径，但应增加不同来源参照药的桥接比对研究或提供不同来源参照药之间可比的证据，同时关注原液的来源。

批次数目

　　比对分析中，应尽可能采用多批次具有工艺代表性的样品，同时结合统计学方法进行相似性评价。申报临床阶段，应至少满足“3+3+1”，即3批原研制剂、具有工艺代表性的3批中试规模自制品及1批参比品(企业建立，可能来源于中试规模自制品)。上市申报阶段，国际上已披露的上市单抗生物类似药报产阶段的质量比对研究中，大都选用覆盖货架期的10批以上参照批次，以及6~10批候选生物类似药的临床研究用和商业化规模连续验证批次。例如，同时获得中国国家药监局和欧洲药品管理局上市申请受理的曲妥珠单抗生物类似药HLX02，选用了10批HLX02、13批中国市售的赫赛汀以及26批欧洲市售的赫赛汀产品进行头对头的药学比对分析。比对试验研究需使用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。

有效期和储存条件

　　为了提供足够的代表性，应尽可能选择有效期跨越整个货架期的参照药产品，并记录每个产品的有效期以及进行各项比对实验时的具体日期。考虑到储藏过程中成品可能发生降解，比对试验研究应尽可能使用与参照药有效期相近的候选生物类似药。参照药和供试品原则上储存于说明书标识条件，但为累积多批次的数据，FDA的相似性评估指南中指出，如果在过期之前将样本保存于可长期储存的条件下(如-80℃冻存)，并通过冻存前后的比对实验证明冻存操作不会影响药品的质量，也可使用超期的样本进行相似性比对实验。

参比品的选择

　　企业应建立经过质量特性表征的内部一级参比品，该参比品应采用能够代表生产和临床研究用样品的代表性批次制备，转换参比品时需要有桥接实验。如能获得适宜的国际标准品或国家标准品，应尽可能用其标化参比品。参比品应有质量属性分析、储存条件和稳定性等有关资料。

　　(摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版)